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Auf dendritischen Zellen (DC) basierende Impfstoffe, die mit allogenen Prostatazelllinien in Kombination mit Androgenablation bei Patienten mit Prostatakrebs beladen sind

13. Oktober 2020 aktualisiert von: Roswell Park Cancer Institute

Machbarkeits-, Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung von auf Alpha-Typ-1-Dendritischen Zellen (DC) basierenden Impfstoffen, die mit allogenen Prostatazelllinien beladen sind, in Kombination mit Androgenablation bei Patienten mit PSA-Progression nach lokaler Therapie von Prostatakrebs

Diese Studie wird die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der intradermalen Impfung von Prostatakrebspatienten mit alpha-Typ-1-polarisierten dendritischen Zellen (DC1), die mit apoptotischem allogenem Tumor (LNCap) beladen sind, bewerten. Die Studie richtet sich an Männer mit rezidivierendem Prostatakrebs, bei denen die lokale Therapie fehlgeschlagen ist, die keine messbaren Metastasen haben, aber einen steigenden PSA-Wert mit einer Verdopplungszeit von weniger als 10 Monaten aufweisen. Die Auswahl dieser Studiengruppe ermöglicht es uns, die Zeit bis zur PSA-Progression zu bewerten, ein hochrelevanter, klinischer primärer Endpunkt der Wirksamkeit in dieser zweiarmigen Studie. Um die Infiltration von impfinduzierten T-Zellen in die Tumorstelle(n) zu erleichtern und die tumorspezifische Toleranz zu verringern, erhalten die Probanden den Impfstoff in Kombination mit einer begrenzten Androgenablation (AA) mit einem LHRH-Analogon für 3 Monate. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Kohorten zugeteilt. In Kohorte A werden die Probanden zunächst 3 Monate lang nur mit begrenztem AA behandelt und erhalten zum Zeitpunkt des PSA-Rückfalls (PSA ≥ 1 ng/dl) den DC-Impfstoff in Verbindung mit AA. In Kohorte B wird die Behandlungsreihenfolge umgekehrt. Die Wirksamkeit wird als der intraindividuelle Unterschied in der Zeit bis zum PSA-Rückfall nach der Kombinationsbehandlung im Vergleich zur AA allein geschätzt, daher dient jeder Proband als seine eigene Kontrolle. Alle Probanden beginnen mit der DC1-basierten Impfung 2 Wochen vor der Behandlung mit dem LHRH-Analogon. Jeder Proband erhält 1 intradermale (i.d.) Dosis des Impfstoffs in den Wochen 1, 5, 9 und 13 für insgesamt 4 Dosen. Zusätzliche Impfzyklen können Patienten ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression alle 3 Monate (±1 Monat) für bis zu 12 Monate verabreicht werden, abhängig von der Anzahl der ursprünglich hergestellten und nach den 4 vorgesehenen Protokolldosen verfügbaren Dosen. Alle Dosen des Impfstoffs werden intradermal (i.d.) verabreicht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dendritische Zellen oder "DCs" sind spezielle weiße Blutkörperchen, die das Immunsystem stimulieren. Diese Studie wird durchgeführt, um die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit eines bestimmten Typs dendritischer Zellen zu testen, wenn sie Patienten mit Prostatakrebs unter die Haut injiziert werden. Die Forscher, die diese Studie durchführen, werden die Zeit bis zur Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA) bewerten und auch Tests durchführen, um zu sehen, wie das Immunsystem auf die Injektionen reagiert.

Dies ist eine 2-Gruppen-Crossover-Studie, in der die Patienten nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Behandlungsarmen zugeordnet werden:

A. 3 Monate Androgenablation (AA), gefolgt von 3 Monaten der Kombination aus AA und dendritischem Alpha-Typ-1-Zell-Impfstoff (DC1) bei PSA-Progression; B. 3 Monate der Kombination aus AA und dendritischem Impfstoff vom Alpha-Typ 1, gefolgt von 3 Monaten AA bei PSA-Progression.

Hauptziele

  • Machbarkeitsziel: die Fähigkeit, den alpha-DC1-Impfstoff erfolgreich herzustellen und zu verabreichen.
  • Sicherheitsziel: Bewertung der Verträglichkeit und Toxizität des alpha-DC1-Impfstoffs.
  • Wirksamkeitsziel: Bewertung der Wirkung des alpha-DC1-Impfstoffs auf die Zeit bis zur PSA-Progression im Vergleich zu AA allein. Als PSA-Progression wird ein Anstieg des PSA-Wertes auf e 1,0 ng/mL bezeichnet.

Sekundäre Ziele

  • Bestimmung der Veränderung der PSA-Geschwindigkeit vor und nach der vorgeschlagenen Behandlung.
  • Bewertung (bei allen Probanden) der durch Impfung induzierten DTH-Antworten auf LNCap, den Zelllinienimpfstoff, und um diese mit durch Impfung induzierten Reaktionen auf tumorunbehandeltes Antigen (KLH) zu vergleichen.
  • Bewertung der impfinduzierten Veränderungen der Th1/Th2-Profile der Reaktionen auf PAP und PSMA.
  • Um die CTL-Reaktionen im Blut auf die ganzen LNCap-Zellen (bei allen Probanden) und (bei allen Probanden, die HLA-A2-positiv sind) die CTL-Reaktionen auf HLA-A2.1-restringierte Peptide, die von PAP und PSMA stammen, zu bewerten.
  • Umfassende Bewertung der CD4+- und CD8+-T-Zellantworten (feine Spezifität und Th1/Th2/Treg-Zytokinprofil) auf die zuvor identifizierten und neuen immunogenen Epitope von PAP und PSMA unter Verwendung des EPIMAX-Systems.

Dies ist eine 2-Gruppen-Crossover-Studie, in der die Patienten nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Behandlungsarmen zugeordnet werden:

A. 3 Monate Androgenablation (AA), gefolgt von 3 Monaten der Kombination aus AA und dendritischem Alpha-Typ-1-Zell-Impfstoff (DC1) bei PSA-Progression; B. 3 Monate der Kombination aus AA und dendritischem Impfstoff vom Alpha-Typ 1, gefolgt von 3 Monaten AA bei PSA-Progression.

In dieser Crossover-Studie dient jeder Patient als seine eigene Kontrolle. Nach jeder Therapie die Zeit bis zur PSA-Progression, definiert als die Zeit zwischen der Behandlung und dem ersten PSA-Anstieg auf 1 ng/ml. Der Endpunkt ist die Differenz zwischen der Zeit bis zur PSA-Progression für die Kombination von AA + DC1 im Vergleich zu AA allein. Insgesamt 12 auswertbare Patienten (6 Patienten/Arm) werden in die Studie aufgenommen. Patienten, die nicht beide Kurse (AA und AA+DCV) absolvieren, werden ersetzt. Dieses Schema wird uns auch helfen, die Zeit bis zur PSA-Erholung nach 3 Monaten begrenzter Androgenablation in unserer Patientenkohorte besser abzuschätzen.

Alle Patienten in Kohorte B beginnen 2 Wochen vor der Behandlung mit dem LHRH-Analogon mit der DC1-basierten Impfung. Jeder Patient erhält vier i.d. Impfdosen in den Wochen 1, 4, 8 und 12. Das LHRH-Analogon (Lupron 22,5 mg oder Zoladex 10,8 mg) wird 2 Wochen nach der ersten Dosis des DC-Impfstoffs verabreicht. Zusätzliche Impfzyklen können allen Patienten ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression alle 3 Monate für bis zu 12 Monate verabreicht werden.

Die Patienten werden einer gründlichen Bewertung vor der Studie unterzogen und anschließend einer Leukapherese unterzogen, um den DC-basierten Impfstoff herzustellen. Jeder Patient erhält in den Wochen 1, 4, 8 und 12 4 Dosen eines intradermalen (i.d.) DC1-basierten Impfstoffs.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

13

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Zulassungskriterien

  • Patienten mit histologisch nachgewiesenem Prostatakrebs und auf die Prostata beschränkten Tumoren (einschließlich Beteiligung der Samenbläschen, vorausgesetzt, alle sichtbaren Krankheiten wurden chirurgisch entfernt), die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und einen erhöhten PSA-Wert nach der Operation oder einen steigenden PSA-Wert nach Strahlentherapie haben, wie unten definiert.
  • Alter 18 Jahre oder älter
  • Histologisch bestätigte Diagnose von Prostatakrebs.
  • Vorherige Behandlung mit definitiver Operation oder Strahlentherapie oder beidem.
  • Kein Hinweis auf Metastasen bei körperlicher Untersuchung, CT/MRT/CXR (siehe Abschnitt 7.1 für radiologische Bildgebung) und Knochenscan innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
  • Eine vorherige neoadjuvante/adjuvante Hormon-, Androgenentzugs- oder Chemotherapie ist erlaubt, wenn sie zuletzt > 12 Monate vor der ersten Impfung angewendet wurde.
  • Innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Impfung ist keine Therapie zur Modulation des Testosteronspiegels (z. B. Agonisten/Antagonisten des leuteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons und Antiandrogene) zulässig. Wirkstoffe wie 5α-Reduktase-Hemmer, Ketoconazol, Megestrolacetat, systemische Steroide (Ersatzdosen von Steroiden sind zulässig), PC-SPES und Sägepalme sind zu keinem Zeitpunkt während des Zeitraums der Erfassung der PSA-Werte zulässig.
  • Hormonsensitiver Prostatakrebs, erkennbar an einem Gesamttestosteronspiegel im Serum > 150 ng/dl oder > 6 nmol/l zum Zeitpunkt der Aufnahme innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
  • Alle Patienten müssen Hinweise auf eine biochemische Progression haben, bestimmt durch einen Referenz-PSA-Wert, gefolgt von 1 bestätigenden steigenden PSA-Wert, höher als der vorherige Wert, gemessen im Abstand von mindestens 2 Wochen. Alle diese PSA-Werte müssen im selben Referenzlabor erhoben werden, und alle müssen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung erfolgen.
  • Der letzte PSA-Wert muss ≥ 2,0 ng/mL sein. Diese Messung muss innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung erfolgen.
  • Die PSA-Verdopplungszeit (PSA-DT) muss weniger als 12 Monate betragen.
  • ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µL
    • Blutplättchen > 100.000/µl
    • Gesamtbilirubin 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • SGOT (AST) und SGPT (ALT) < 2,5 x institutionelle ULN
    • Kreatinin 1,5 x ULN
  • Die Auswirkungen von dendritischen Zellimpfstoffen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen.

Ausschlusskriterien

  • Die Patienten dürfen keine anderen Prüfpräparate oder gleichzeitig eine Krebstherapie erhalten.
  • Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Die Patienten dürfen kein aktives Ekzem, atopische Dermatitis oder andere exfoliative Hauterkrankungen haben (z. B. Verbrennungen, Impetigo, Windpocken, schwere Akne, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Herpes oder andere offene Hautausschläge oder Wunden).
  • Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen Infektion, einschließlich Harnwegsinfektion, HIV oder Virushepatitis. HIV-Patienten werden aufgrund einer Immunsuppression ausgeschlossen, die dazu führen kann, dass sie nicht auf den Impfstoff ansprechen; Patienten mit chronischer Hepatitis sind ausgeschlossen, da Bedenken bestehen, dass die Hepatitis durch die Injektionen verschlimmert werden könnte. Wenn es klinisch indiziert ist, wird ein HIV/Virushepatitis-Test durchgeführt, um den Status zu bestätigen.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose. Patienten, die ein Ersatzschilddrüsenhormon erhalten, wären geeignet.
  • Keine gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden, außer bei lokaler (topischer, nasaler oder inhalativer) Steroidanwendung. Nebennierenersatzdosen von Kortikosteroiden sind erlaubt.
  • Probanden mit gleichzeitiger zusätzlicher Malignität (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichem Blasenkrebs oder Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte A

3 Monate Androgenablation gefolgt von 3 Monaten der Kombination aus Androgenablation + DC1-Impfstoff bei PSA-Progression

AA: Lupron 22,5 mg oder Zoladex 10,8 mg DC-Impfstoff: intradermaler (id) Impfstoff aus 3-5 x 10e6 Zellen
Biologisch: Androgenablation (AA)
Lupron 22,5 mg oder Zoladex 10,8 mg
Biologisch: DC1-Impfstoff
3-5 x 10e6 Zellen insgesamt
Andere Namen:
  • alpha dendritische Zelle 1-Impfstoff
Experimental: Kohorte B

3 Monate der Kombination aus Androgenablation + DC1-Impfstoff gefolgt von 3 Monaten Androgenablation bei PSA-Progression

AA: Lupron 22,5 mg oder Zoladex 10,8 mg DC-Impfstoff: intradermaler (id) Impfstoff aus 3-5 x 10e6 Zellen
Biologisch: Androgenablation (AA)
Lupron 22,5 mg oder Zoladex 10,8 mg
Biologisch: DC1-Impfstoff
3-5 x 10e6 Zellen insgesamt
Andere Namen:
  • alpha dendritische Zelle 1-Impfstoff

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Patienten, die den Alpha-DC1-Impfstoff erfolgreich hergestellt und verabreicht haben
Zeitfenster: 16 Wochen
Der Prozentsatz der Patienten, für die der alpha-DC1-Impfstoff hergestellt und denen 4 Impfstoffinjektionen verabreicht wurden (1 Injektion alle 4 Wochen).
16 Wochen
Verträglichkeit und Toxizität des Alpha-DC1-Impfstoffs
Zeitfenster: 16 Wochen
Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine impfstoffbedingte Toxizität auftrat.
16 Wochen
Die Wirkung des DC1-Impfstoffs auf die Zeit bis zur PSA-Progression im Vergleich zu AA allein
Zeitfenster: Ungefähr 18 Monate
Die mittlere Differenz zwischen der Zeit bis zum Rückfall unter Androgenablation plus Alpha-DC-1-Impfstoff vs. Androgenablation
Ungefähr 18 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Änderung der PSA-Geschwindigkeit vor und nach der vorgeschlagenen Behandlung.
Zeitfenster: Ungefähr 18 Monate
Ungefähr 18 Monate
Bewerten Sie (bei allen Probanden) die durch Impfung induzierten DTH-Antworten auf LNCap, den Zelllinienimpfstoff, und vergleichen Sie diese mit durch Impfung induzierten Reaktionen auf tumorunbehandeltes Antigen (KLH).
Zeitfenster: Etwa 17 Wochen
Etwa 17 Wochen
Bewerten Sie die durch die Impfung induzierten Änderungen der Th1/Th2-Profile der Reaktionen auf PAP und PSMA
Zeitfenster: Etwa 18 bis 24 Monate
Etwa 18 bis 24 Monate
Bewerten Sie die CTL-Antworten im Blut auf die ganzen LNCap-Zellen (in allen Probanden) und (in allen Probanden, die HLA-A2-positiv sind) die CTL-Antworten auf HLA-A2.1-beschränkte Peptide, die von PAP und PSMA stammen
Zeitfenster: Etwa 18 bis 24 Monate
Etwa 18 bis 24 Monate
Bewerten Sie umfassend die CD4+- und CD8+-T-Zellantworten (feine Spezifität und Th1/Th2/Treg-Zytokinprofil) auf die zuvor identifizierten und neuartigen immunogenen Epitope von PAP und PSMA mit dem EPIMAX-System
Zeitfenster: Etwa 18 bis 24 Monate
Etwa 18 bis 24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Roswell Park Cancer Institute

Mitarbeiter

University of Pittsburgh

Ermittler

  • Hauptermittler: Leonard J Appleman, MD, PhD, University of Pittsburgh

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. Oktober 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

5. Oktober 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. September 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. September 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

2. September 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. November 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Oktober 2020

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 06-070

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