Eine Studie zu Tocilizumab in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) bei Teilnehmern mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis mit unzureichender Reaktion auf DMARDs

Experimental: Tocilizumab bei aktiver RA

Teilnehmer mit aktiver RA erhalten alle 4 Wochen 8 mg/kg Tocilizumab als intravenöse Infusion. Vom Ausgangswert bis zur 44. Woche werden insgesamt 12 Infusionen verabreicht, und die Teilnehmer werden bis zur 48. Woche beurteilt.

Arzneimittel: DMARDs

Die Teilnehmer können wie verordnet mit einer stabilen Dosis ihrer aktuellen DMARD-Therapie fortfahren. Die Wahl des DMARD liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist nicht im Protokoll festgelegt.

Arzneimittel: Tocilizumab

Tocilizumab wird alle 4 Wochen mit 8 mg/kg intravenös über insgesamt 12 Infusionen verabreicht. Die maximal zulässige Dosis beträgt 800 mg.

Andere Namen:

• RoActemra, Actemra

Änderung der Synovitis des Handgelenks vom Ausgangswert bis Woche 4 gemäß dem RAMRIS-Score (Rheumatoide Arthritis Magnetic Resonance Imaging).

Die Synovitis des Handgelenks wurde an drei Stellen beurteilt, darunter am Radioulnargelenk (RUJ), am Radiokarpalgelenk (RCJ) und an den Interkarpal-Karpometakarpalgelenken (IC-CMCJ). Globale RAMRIS-Scores wurden auf einer Skala von 0 bis 3 an jeder Stelle vergeben, wobei 0 ein normales Erscheinungsbild ohne Synovialverstärkung darstellte und jeder Anstieg um 1 Punkt ein Drittel des vermuteten maximalen Volumens an Verstärkungsgewebe im Synovialkompartiment widerspiegelte. Die Werte für alle drei Standorte wurden addiert, um einen aggregierten Wert von 0 bis 9 zu ergeben. Der absolute Ausgangswert (AV) und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden unter allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung vom Ausgangswert bis Woche 4 bei Synovitis des Handgelenks entsprechend der relativen Verstärkung (RE) vor und nach der Kontrastmittelinjektion

RE wurde berechnet als [S0 minus (-) S55] dividiert durch (÷) S0, multipliziert mit (×) 100 Prozent (%), wobei S0 als Signalrauschverhältnis vor der Kontrastmittelinjektion und S55 als Signal definiert wurde Rauschverhältnis 55 Sekunden nach der Injektion. Signalrauschverhältnisse wurden als Verhältnis zwischen dem Signal im interessierenden Bereich und der Standardabweichung des Hintergrundrauschens gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung der Synovitis des Handgelenks vom Ausgangswert bis Woche 4 entsprechend der Rate der frühen Verstärkung (REE) pro Sekunde vor und nach der Kontrastmittelinjektion

REE pro Sekunde wurde als [S55 – S0] ÷ [S0 × 55 Sekunden] × 100 % berechnet, wobei S0 als Signalrauschverhältnis vor der Kontrastmittelinjektion und S55 als Signalrauschverhältnis 55 Sekunden nach der Injektion definiert wurde. Signalrauschverhältnisse wurden als Verhältnis zwischen dem Signal im interessierenden Bereich und der Standardabweichung des Hintergrundrauschens gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2, 12, 24 und 48 bei Synovitis des Handgelenks gemäß RAMRIS-Score

Die Synovitis des Handgelenks wurde an drei Stellen beurteilt, darunter am RUJ, am RCJ und am IC-CMCJ. Globale RAMRIS-Scores wurden auf einer Skala von 0 bis 3 an jeder Stelle vergeben, wobei 0 ein normales Erscheinungsbild ohne Synovialverstärkung darstellte und jeder Anstieg um 1 Punkt ein Drittel des vermuteten maximalen Volumens an Verstärkungsgewebe im Synovialkompartiment widerspiegelte. Die Werte für alle drei Standorte wurden addiert, um einen Gesamtwert von 0 bis 9 zu ergeben. Die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 12, 24 und 48 wurden unter allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 12, 24 und 48 bei Synovitis des Handgelenks gemäß RE vor und nach der Kontrastmittelinjektion

RE wurde als [S0 – S55] ÷ S0 × 100 % berechnet, wobei S0 als Signalrauschverhältnis vor der Kontrastmittelinjektion und S55 als Signalrauschverhältnis 55 Sekunden nach der Injektion definiert wurde. Signalrauschverhältnisse wurden als Verhältnis zwischen dem Signal im interessierenden Bereich und der Standardabweichung des Hintergrundrauschens gemessen. Die Veränderungen vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 12, 24 und 48 bei Synovitis des Handgelenks gemäß REE pro Sekunde vor und nach der Kontrastmittelinjektion

REE pro Sekunde wurde als [S55 – S0] ÷ [S0 × 55 Sekunden] × 100 % berechnet, wobei S0 als Signalrauschverhältnis vor der Kontrastmittelinjektion und S55 als Signalrauschverhältnis 55 Sekunden nach der Injektion definiert wurde. Signalrauschverhältnisse wurden als Verhältnis zwischen dem Signal im interessierenden Bereich und der Standardabweichung des Hintergrundrauschens gemessen. Die Veränderungen vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 bei Synovitis des Handgelenks und der Metacarpo-Phalangeal-Gelenke (MCP) gemäß dem modifizierten RAMRIS-Score

Die Synovitis des Handgelenks wurde an drei Stellen beurteilt, darunter am RUJ, am RCJ und am IC-CMCJ. Globale RAMRIS-Scores wurden auf einer Skala von 0 bis 3 an jeder Stelle vergeben, wobei 0 ein normales Erscheinungsbild ohne Synovialverstärkung darstellte und jeder Anstieg um 1 Punkt ein Drittel des vermuteten maximalen Volumens an Verstärkungsgewebe im Synovialkompartiment widerspiegelte. Die Bewertungen für alle drei Standorte wurden addiert, um eine aggregierte Bewertung von 0 bis 9 zu ergeben. Die Synovitis der MCP-Gelenke wurde auf der Grundlage der STIR-Sequenzbewertung (Short Inversion Time Inversion Recovery) mit Modifikation der RAMRIS-Bewertung bestimmt. Vier MCP-Gelenkkompartimente wurden jeweils mit 0 bis 3 bewertet, sodass der aggregierte MCP-Gelenkscore zwischen 0 und 12 lag. Die kombinierte Synovitis in Handgelenk- und MCP-Gelenken wurde auf der Grundlage von STIR-Sequenzen bestimmt, um einen Gesamtscore von 0 bis 21 zu ergeben. Baseline AV und Die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24, 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Synovitis hindeuteten.

Änderung der Anzahl der Knochen mit Erosion im Handgelenk und in den MCP-Gelenken vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Die Erosion wurde an 15 Stellen im Handgelenk und an 8 Stellen in den MCP-Gelenken bewertet. Die Knochenerosion wurde auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet, wobei 0 keine Knochenerosion bedeutete und jeder Anstieg um 1 Punkt eine bis zu 10 %ige Zunahme des Ausmaßes der Erosion widerspiegelte. Die Anzahl der Knochen mit Erosion wurde als Anzahl der Gelenke mit einem Knochenerosionswert größer oder gleich (≥) 1 ermittelt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden unter allen gemittelt Teilnehmer, bei denen negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Erosion hindeuteten.

Änderung der Erosion des Handgelenks und der MCP-Gelenke vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 gemäß RAMRIS-Score

Die Erosion wurde an 15 Stellen im Handgelenk und an 8 Stellen in den MCP-Gelenken bewertet. Die Knochenerosion wurde auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet, wobei 0 keine Knochenerosion bedeutete und jeder Anstieg um 1 Punkt eine bis zu 10 %ige Zunahme des Ausmaßes der Erosion widerspiegelte. Die globalen RAMRIS-Scores wurden als Summe aller Gelenkstellen für das Handgelenk (Bereich 0 bis 150) und MCP-Gelenke (Bereich 0 bis 80) berechnet. Die Gesamtpunktzahl für Handgelenk und MCP-Gelenk kann zwischen 0 und 230 Punkten liegen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Erosion hindeuteten.

Änderung der Anzahl der Knochen mit Knochenmarködemen im Handgelenk und in den MCP-Gelenken vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Ödeme wurden an 15 Stellen im Handgelenk und 8 Stellen in den MCP-Gelenken untersucht. Knochenödeme wurden auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 bedeutete, dass kein Knochenödem vorhanden war und jeder Anstieg um 1 Punkt eine Zunahme des Ödemausmaßes um ein Drittel widerspiegelte. Die Anzahl der Knochen mit Ödemen wurde als Anzahl der Gelenke mit einem Knochenödem-Score größer oder gleich (≥) 1 ermittelt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden unter allen gemittelt Teilnehmer, bei denen negative Veränderungen auf eine Verbesserung des Ödems hindeuteten.

Veränderung vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 bei Knochenmarködemen des Handgelenks und der MCP-Gelenke gemäß RAMRIS-Score

Ödeme wurden an 15 Stellen im Handgelenk und 8 Stellen in den MCP-Gelenken untersucht. Knochenödeme wurden auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 bedeutete, dass kein Knochenödem vorhanden war und jeder Anstieg um 1 Punkt eine Zunahme des Ödemausmaßes um ein Drittel widerspiegelte. Die globalen RAMRIS-Scores wurden als Summe aller Gelenkstellen für das Handgelenk (Bereich 0 bis 45) und MCP-Gelenke (Bereich 0 bis 24) berechnet. Die Gesamtpunktzahl für Handgelenk und MCP-Gelenk kann zwischen 0 und 69 Punkten liegen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung des Ödems hindeuteten.

Änderung des Total Modified Sharp Score (TMSS), des Erosion Score (ES) und des Joint Space Narrowing Score (JSNS) vom Ausgangswert zu Woche 24 und 48

Der TMSS wurde als Summe von ES und JSNS berechnet und lag zwischen 0 und 202. Der ES wurde als Summe der für 14 Gelenke in jeder Hand gesammelten Gelenkbewertungen (Einzelbewertung von 0 bis 7) angenommen und lag für beide Hände zwischen 0 und 98. Der JSNS war die Summe der Gelenkwerte, die für 13 Gelenke in jeder Hand gesammelt wurden (einzelne Bewertung von 0 bis 8) und lag für beide Hände zwischen 0 und 104. Werte von 0 spiegelten keine Veränderung wider, während höhere Werte eine erhöhte Krankheitsaktivität widerspiegelten. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert bis zur 24. und 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Krankheitsaktivität hindeuteten.

Änderung des Ritchie Articular Index Score vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der Ritchie Articular Index wurde auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, entsprechend dem Grad der Empfindlichkeit in jedem der 26 beurteilten Gelenke. Die Gesamtpunktzahl wurde als Summe der Gesamtpunktzahlen ermittelt und lag zwischen 0 und 78. Werte von 0 bedeuteten keine Empfindlichkeit, während höhere Werte eine erhöhte Empfindlichkeit widerspiegelten. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Gelenkempfindlichkeit hindeuteten.

Änderung des wahrgenommenen Schmerzes vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 gemäß dem VAS-Score (Visual Analog Scale).

Der empfundene Schmerz wurde auf einem VAS von 0 bis 100 Millimeter (mm) bewertet, wobei der Abstand von 0 mm die Selbsteinschätzung des Teilnehmers über den Schmerz darstellte (0 mm = kein Schmerz, 100 mm = maximaler Schmerz). Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Abnahme des wahrgenommenen Schmerzes hindeuteten.

Änderung des wahrgenommenen allgemeinen Gesundheitszustands gemäß VAS-Score vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Die globale Beurteilung der Krankheitsaktivität wurde mit einem 0- bis 100-mm-VAS durchgeführt, wobei der Abstand von 0 mm die Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer oder die Selbsteinschätzung des Teilnehmers darstellte (0 mm = keine Krankheitsaktivität, 100 mm = maximale Krankheitsaktivität). . Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Krankheitsaktivität hindeuteten.

Änderung des HAQ-DI-Scores (Health Assessment Questionnaire Disability Index) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der HAQ-DI bewertete 20 Elemente in acht funktionellen Aktivitätsbereichen, darunter Anziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griffigkeit und übliche Aktivitäten. Jeder Punkt wurde auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 für Aktivitäten stand, die ohne Schwierigkeiten ausgeführt wurden, und 3 für die Unfähigkeit, Aktivitäten alleine auszuführen. Der Gesamtscore wurde als Durchschnitt aller Itemscores berechnet und lag daher ebenfalls zwischen 0 und 3. Der Baseline-AV und die Veränderungen vom Baseline zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden unter allen Teilnehmern gemittelt, wo negative Veränderungen angezeigt waren eine Steigerung der Fähigkeit, Aktivitäten selbstständig auszuführen.

Änderung des Krankheitsaktivitätswerts von 28 Gelenken (DAS28) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der DAS28 wurde aus Bewertungen des C-reaktiven Proteins (CRP), der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC), der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und des allgemeinen Gesundheitszustands gemäß 100-mm-VAS abgeleitet. Die DAS28-Scores wurden als [0,56 × Quadratwurzel von TJC] plus (+) [0,28 × Quadratwurzel von SJC] + [0,36 × natürlicher Logarithmus (CRP + 1)] + [0,014 × VAS] + 0,96 berechnet. TJC wurde als Anzahl der schmerzenden Gelenke und SJC als Anzahl geschwollener Gelenke definiert, jeweils an 28 Gelenken bewertet. CRP wurde in Milligramm pro Deziliter (mg/dl) gemessen. Die DAS28-Scores können zwischen 0 und 10 liegen, wobei höhere Scores eine höhere Krankheitsaktivität bedeuten. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt, wobei negative Veränderungen auf eine Verbesserung der Krankheitsaktivität hindeuteten.

Änderung der Konzentration des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der VEGF-Spiegel wurde in Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der ESR wurde in Millimetern pro Stunde (mm/h) gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Konzentration des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der hsCRP-Spiegel wurde in mg/dl gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des löslichen Interleukin-6-Rezeptor-Spiegels (sIL6R) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der sIL6R-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) für den Interleukin (IL)-17-Spiegel (2^Delta Cycle Threshold [ΔCt]) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der mRNA-Spiegel für IL-17 (2^ΔCt) wurde durch Polymerasekettenreaktion (PCR) quantifiziert. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mRNA für den IL-23-Rezeptor-Spiegel (2^ΔCt) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der mRNA-Spiegel für den IL-23-Rezeptor (2^ΔCt) wurde durch PCR quantifiziert. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mRNA für den RAR-Related Orphan Receptor (ROR)-γT (2^ΔCt)-Spiegel vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der ROR-γT-Spiegel (2^ΔCt) wurde durch PCR quantifiziert. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mRNA für den Forkhead-Box-Protein (FOXP) 3 (2^ΔCt)-Spiegel vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Der mRNA-Spiegel für FOXP3 (2^ΔCt) wurde durch PCR quantifiziert. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 im Cluster of Differentiation (CD) 4-positiven Zellen als Prozentsatz der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs)

Die Intensität der CD4-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD4-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität CD4-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in CD25-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD25-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD25-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert bis zur Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität CD25-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in CD45 „RO“ Isoform (RO)-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD45RO-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD45RO-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität von CD45RO-positiven Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Cystein-Cystein-Chemokinrezeptor (CCR) 6-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CCR6-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CCR6-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität von CCR6-positiven Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 bei CCR4-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CCR4-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CCR4-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität von CCR4-positiven Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der IL-23-Rezeptor-p19-Untereinheit (IL-23Rp19)-positiven Zellen vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der IL-23Rp19-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren Fluoreszenzintensität von IL-23Rp19 vom Ausgangswert bis zur Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität IL-23Rp19-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der regulatorischen T-Zellen (Treg) als Prozentsatz der PBMCs vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die Intensität der Treg-Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Treg-Zellen als Prozentsatz der T-Zellen

Die Intensität der Treg-Zell-Infiltration wurde als Prozentsatz der T-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Treg-Zellen-Ebene vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Die absolute Anzahl der Treg-Zellen wurde als Zellen pro Mikroliter (Zellen/mcL) ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Helfer-T (Th) 17-Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der Th17-Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Th17-Zellen als Prozentsatz der T-Zellen

Die Intensität der Th17-Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der T-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Wechsel vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 im Th17-Zellniveau

Die absolute Anzahl der Th17-Zellen wurde als Zellen/mcL ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 bei CD19-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD19-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD19-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität CD19-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in CD24-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD24-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD24-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert bis zur Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität CD24-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in CD27-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD27-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD27-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität von CD27-positiven Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in CD38-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der CD38-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren CD38-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität von CD38-positiven Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 bei Immunglobulin (Ig) M-positiven Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der IgM-positiven Zellinfiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der mittleren IgM-Fluoreszenzintensität vom Ausgangswert bis zur Woche 2 und 4

Die mittlere Fluoreszenzintensität IgM-positiver Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in reifen B-Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der Infiltration reifer B-Zellen wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in reifen B-Zellen als Prozentsatz der B-Zellen

Die Intensität der Infiltration reifer B-Zellen wurde als Prozentsatz der B-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Niveaus reifer B-Zellen vom Ausgangswert bis Woche 4

Die absolute Anzahl reifer B-Zellen wurde als Zellen/mcL ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Gedächtnis-B-Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der Infiltration von Gedächtnis-B-Zellen wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Gedächtnis-B-Zellen als Prozentsatz der B-Zellen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die Intensität der Infiltration von Gedächtnis-B-Zellen wurde als Prozentsatz der B-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Speicher-B-Zellebene vom Ausgangswert zu Woche 4

Die absolute Anzahl der Gedächtnis-B-Zellen wurde als Zellen/mcL ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Übergangs-B-Zellen als Prozentsatz der PBMCs

Die Intensität der Übergangs-B-Zell-Infiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 in Übergangs-B-Zellen als Prozentsatz der B-Zellen

Die Intensität der vorübergehenden B-Zell-Infiltration wurde als Prozentsatz der B-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Wechsel vom Ausgangswert zu Woche 4 im Übergangs-B-Zellniveau

Die absolute Anzahl der Übergangs-B-Zellen wurde als Zellen/mcL ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Plasma-B-Zellen als Prozentsatz der PBMCs vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die Intensität der Plasma-B-Zell-Infiltration wurde als Prozentsatz der PBMCs ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Plasma-B-Zellen als Prozentsatz der B-Zellen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Die Intensität der Plasma-B-Zell-Infiltration wurde als Prozentsatz der B-Zellen ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Plasma-B-Zellspiegels vom Ausgangswert bis Woche 4

Die absolute Anzahl der Plasma-B-Zellen wurde in Zellen/mcL ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Th17-Cystein-Cystein-Chemokin-Liganden (CCL) 20-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der Th17CCL20-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Wechsel vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 im Th17CCL17-Level

Der Th17CCL20-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des B-Zell-anziehenden Chemokinspiegels (BCA) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der BCA-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Stroma Cell-Derived Factor (SDF) 1-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der SDF1-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des B-Zell-aktivierenden Faktors (BAFF) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der BAFF-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des A-Proliferations-induzierenden Liganden-Spiegels (APRIL) vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4

Der APRIL-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der TNF-α-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des IL-1β-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der IL-1β-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Wechsel vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4 im IL-17-Level

Der IL-17-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Monozyten-Chemoattraktivproteins (MCaP)-1-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der MCaP-1-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Osteocalcin-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der Osteocalcinspiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Typ-I-Kollagen-N-Propeptid-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der Gehalt an Typ-I-Kollagen-N-Propeptid wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des C-terminalen Telopeptid (CTX)-1-Spiegels vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der CTX-1-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Typ-I-Kollagen-C-terminalen Telopeptid-Spiegels (ICTP) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der ICTP-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Typ-II-Kollagen-N-Propeptid-Spiegels (PIIANP) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der PIIANP-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung des Typ-II-Kollagen-Helical-Peptid-Spiegels (HELIX-II) vom Ausgangswert zu Woche 2 und 4

Der HELIX-II-Spiegel wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert zu den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Hämoglobinkonzentration (Hb) vom Ausgangswert zu den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48

Der Hb-Wert wurde in Gramm pro Liter (g/L) gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert in den Wochen 2, 4, 12, 24 und 48 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors (STR) vom Ausgangswert bis zum Tag 2 und den Wochen 2 und 4

Der STR-Wert wurde in pg/ml gemessen. Der AV-Ausgangswert und die Veränderungen vom Ausgangswert bis zum 2. Tag und den Wochen 2 und 4 wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der anfänglichen Verbesserungsrate (IRE) vom Ausgangswert bis Woche 48 durch DYNAMIKA-Softwareanalyse

IRE wurde durch parametrische Zuordnung über die DYNAMIKA-Software angenähert und als Änderung der relativen Signalintensität pro Sekunde (ΔI/s) ausgedrückt. Zur Bestimmung der IRE wurde der Mittelwert aus drei verschiedenen Schnitten verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer zweidimensionalen (2D) Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung vom Ausgangswert zu Woche 48 in Maximum Enhancement (ME) durch DYNAMIKA Software Analysis

ME wurde durch parametrisches Mapping mithilfe der DYNAMIKA-Software angenähert und als Verhältnis der Signalverstärkung vor und nach der Kontrastmittelinjektion ausgedrückt. Zur Bestimmung von ME wurde der Mittelwert aus drei verschiedenen Schnitten verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Anzahl der verstärkenden Voxel (Ntotal) von der Basislinie bis Woche 48 durch DYNAMIKA Software Analysis

Ntotal wurde mit der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Ntotal wurde die Summe von drei verschiedenen Scheiben verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Anzahl der persistenten verstärkenden Voxel (Npersistent) von der Grundlinie bis zur Woche 48 durch DYNAMIKA-Softwareanalyse

Npersistent wurde mithilfe der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Npersistent wurde die Summe von drei verschiedenen Scheiben verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Anzahl der Plateau-verstärkenden Voxel (Nplateau) von der Grundlinie bis Woche 48 durch DYNAMIKA Software Analysis

Nplateau wurde mit der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Nplateau wurde die Summe von drei verschiedenen Schichten verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung der Anzahl der Washout-verstärkenden Voxel (Nwashout) von der Grundlinie bis Woche 48 durch DYNAMIKA Software Analysis

Nwashout wurde mithilfe der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Nwashout wurde die Summe von drei verschiedenen Scheiben verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung vom Ausgangswert bis Woche 48 in Ntotal×IRE durch DYNAMIKA Software Analysis

Ntotal und IRE wurden mit der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Ntotal wurde die Summe von drei verschiedenen Scheiben verwendet. Zur Bestimmung der IRE wurde der Mittelwert aus drei verschiedenen Schnitten verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Die Funktion von Ntotal×IRE wurde als Voxel mal Änderung der relativen Intensität pro Sekunde (v*ΔI/s) ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.

Änderung vom Ausgangswert zu Woche 48 in Ntotal×ME durch DYNAMIKA Software Analysis

Ntotal und ME wurden mit der DYNAMIKA-Software angenähert. Zur Bestimmung von Ntotal wurde die Summe von drei verschiedenen Scheiben verwendet. Zur Bestimmung von ME wurde der Mittelwert aus drei verschiedenen Schnitten verwendet. Jeder Schnitt bestand aus einer 2D-Sequenz von Bildern, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom selben physischen Ort aufgenommen wurden. Die Funktion von NtotalME wurde als Voxel mal Verhältnis der Signalintensität vor und nach der Kontrastmittelinjektion (v*ratio) ausgedrückt. Der AV-Ausgangswert und die Veränderung vom Ausgangswert bis zur 48. Woche wurden bei allen Teilnehmern gemittelt.