EMD 525797 in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan bei metastasierendem Darmkrebs vom K-ras-Wildtyp (POSEIDON)

EXPERIMENTAL: Sicherheitsteil: EMD 525797 250 mg + Standard of Care (SoC)

EMD 525797 250 mg in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: EMD 525797 250 mg

EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 250 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

EXPERIMENTAL: Sicherheitsteil: EMD 525797 500 mg + SoC

EMD 525797 500 mg in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: EMD 525797 500mg

Sicherheitsteil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 500 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Bewertung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Randomisierter Teil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 500 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

EXPERIMENTAL: Sicherheitsteil: EMD 525797 750 mg + SoC

EMD 525797 750 mg in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: EMD 525797 750mg

EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 750 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Andere Namen:

• Abituzumab

EXPERIMENTAL: Sicherheitsteil: EMD 525797 1000 mg + SoC

EMD 525797 1000 mg in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: EMD 525797 1000mg

Sicherheitsteil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 1000 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis eine röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Bewertung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Randomisierter Teil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 1000 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Andere Namen:

• Abituzumab

EXPERIMENTAL: Randomisierter Teil: EMD 525797 500 mg + SoC

EMD 525797 500 mg in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: EMD 525797 500mg

Sicherheitsteil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 500 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Bewertung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Randomisierter Teil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 500 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

EXPERIMENTAL: Randomisierter Teil: EMD 525797 1000 mg + SoC

EMD 525797 1000 mg (oder Dosis gemäß Definition des Safety Monitoring Committee (SMC)) in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan.

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: EMD 525797 1000mg

Sicherheitsteil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 1000 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis eine röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Bewertung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Randomisierter Teil: EMD 525797 wird in einer Zieldosis von 1000 mg als 1-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) vorliegt ) oder Widerruf der Einwilligung.

Andere Namen:

• Abituzumab

ANDERE: Randomisierter Teil: SoC

Cetuximab und Irinotecan

Arzneimittel: Cetuximab

Sicherheitsteil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) am Tag 1 Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis DLT.

Randomisierter Teil: Cetuximab wird in einer Dosis von 400 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, Zyklus 1 (Woche 1) als intravenöse Infusion für 2 Stunden und dann in einer Dosis von 250 mg/m^ verabreicht 2 an Tag 8 (Woche 2) einmal wöchentlich bis radiografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion (Beurteilung des Prüfarztes) oder Widerruf der Einwilligung.

Arzneimittel: Irinotecan

Sicherheitsteil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenographisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung .

Randomisierter Teil: Irinotecan wird in einer Dosis von 180 mg/m^2 als IV-Infusion für 30-90 Minuten alle 2 Wochen verabreicht, bis röntgenografisch dokumentierte PD (wie vom Prüfarzt beurteilt), inakzeptable Toxizität oder Eignung für eine kurative Resektion vorliegt (Bewertung des Ermittlers) oder Widerruf der Einwilligung.

Sicherheitsteil: Anzahl der Probanden mit DLTs (dosisbegrenzende Toxizität)

DLT wurde definiert als jede hämatologische Toxizität Grad 4 oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3/4, die vom Prüfarzt und/oder Sponsor im Zusammenhang mit der Studienbehandlung bewertet und vom Safety Monitoring Committee (SMC) als relevant für die Kombinationsbehandlung innerhalb der Studie bestätigt wurde ersten Therapiezyklus. Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4, jede hämatologische Toxizität Grad 4, behandlungsbedingte Todesfälle innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen. Von DLT ausgeschlossene Toxizitäten: Alopezie, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen und Hypomagnesiämie mit Schweregrad 3 oder 4, Neutropenie oder Leukopenie Grad 4, die < 5 Tage andauert und nicht mit Fieber verbunden ist; Einzelne Laborwerte außerhalb des Normbereichs ohne klinische Korrelation und Auflösung innerhalb von 7 Tagen; Durchfall 3. oder 4. Grades ohne angemessene unterstützende Maßnahmen. Es wurde eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt und Diarrhoe Grad 4 bleibt bestehen (Entscheidung des Prüfarztes); isolierte Lymphozytopenie und Thrombozytopenie Grad 4 ohne klinische Korrelation.

Randomisierter Teil: Progressionsfreies Überleben (PFS)

PFS wurde definiert als die Zeit ab dem Datum der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Anzeichen einer objektiven radiologischen Krankheitsprogression (PD) gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1. (RECIST 1.0) oder Tod jeglicher Ursache, wenn innerhalb von 12 Wochen gemeldet die letzte Tumorbeurteilung. PD gemäß RECIST v 1.0 war definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der längsten Durchmesser, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wurde, oder als eindeutige Progression einer bestehenden Nicht-Zielläsion oder eines Erscheinungsbilds von neuen Läsionen. Probanden, die zum Zeitpunkt der Analyse keine Progression zeigten oder starben, oder Probanden, die ohne zuvor röntgenographisch dokumentierte PD starben und deren Tod nach mehr als 12 Wochen der letzten Tumorbeurteilung ohne Progression beobachtet wurde, diese Probanden wurden an ihrem letzten Tumorbeurteilungsdatum zensiert oder Datum der Randomisierung, je nachdem, was zuletzt eingetreten ist.

Gesamtüberlebenszeit (OS).

OS wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache. Für Probanden, die zum Stichtag der Analyse noch am Leben waren oder für die Nachverfolgung verloren gingen, wurde das Überleben am letzten aufgezeichneten Datum, an dem bekannt war, dass der Proband am Leben war, oder am Stichtag der Analyse, je nachdem, was zuerst eintrat, zensiert.

Zeit bis zur Progression (TTP)

TTP wurde als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der objektiven radiologischen Krankheitsprogression (PD) definiert. PD gemäß RECIST v 1.0 war definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der längsten Durchmesser, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wurde, oder als eindeutige Progression einer bestehenden Nicht-Zielläsion oder eines Erscheinungsbilds von neuen Läsionen. Bei Studienteilnehmern, die keine Progression zeigten oder die keine Tumorbeurteilung nach Studienbeginn hatten, wurde die TTP zum Datum ihrer letzten Tumorbeurteilung oder zum Datum der Randomisierung zensiert, je nachdem, was zuletzt eintrat.

Anzahl der Probanden mit Tumoransprechen

Das Tumoransprechen wurde definiert als das Vorliegen von mindestens 1 bestätigtem vollständigem Ansprechen (CR) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (PR) gemäß RECIST-Version 1.0. CR wurde für Zielläsionen (TLs) als das Verschwinden aller Läsionen und für Nicht-Zielläsionen (NTLs) als das Verschwinden aller nicht messbaren Nicht-Zielläsionen und/oder Normalisierung der Serumspiegel von Tumormarkern definiert. PR wurde für TLs als eine Abnahme von mindestens 30 Prozent (%) gegenüber dem Ausgangswert (BL) in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) von TLs definiert.

Zeit bis zum Behandlungsversagen (TTF)

TTF wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Absetzen der Behandlung aus irgendeinem Grund. Für Probanden, die am Stichtag der Analyse Medikamente einnahmen oder für die Nachbeobachtung verloren gingen, wurde TTF am Datum des Studienabbruchs oder am Stichtag der Analyse zensiert, je nachdem, was zuerst eintrat.