Gabapentin zur Prophylaxe von intrathekalem Morphin-induziertem Pruritus

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Songklanagarind-Krankenhauses in Songkhla, Thailand, genehmigt und war als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie konzipiert. Alle Patienten gaben ihr Einverständnis nach Aufklärung, nachdem sie schriftliche Informationen über die Studie erhalten hatten. Zwischen September 2009 und August 2010 wurden orthopädische Patienten zur Teilnahme eingeladen. Patienten wurden als geeignet angesehen, wenn sie zwischen 15 und 70 Jahre alt waren, den ASA-Status I-III aufwiesen und für eine Operation der unteren Extremitäten unter Spinalanästhesie geplant waren. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie einen der folgenden Gründe aufwiesen: Kontraindikation für eine Spinalanästhesie, bekannte Allergie gegen Gabapentin in der Anamnese, Beschwerden über Pruritus vor der Operation, krankhafte Fettleibigkeit (BMI > 35), gleichzeitig bestehende Hauterkrankung und jede systemische Erkrankung, die mit Pruritus einhergeht. Patienten mit Krampfanfällen, psychischen Erkrankungen, chronischen Kopfschmerzen oder neuropathischen Schmerzen in der Vorgeschichte, die gleichzeitig Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antipsychotika oder Antihistaminika einnahmen, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die Patienten wurden in die Behandlungs- und die Placebogruppen gemäß einer computergenerierten Randomisierungsliste randomisiert und die Patienten wurden fortlaufend zugeteilt. Die Verblindung wurde aufrechterhalten, indem der Behandlungscode bei einem der Prüfer aufbewahrt wurde, wodurch dieser von dem Prüfer getrennt wurde, der die Bewertungen durchführte. Patienten in der Gabapentin-Gruppe erhielten 2 Stunden vor der Operation zwei Gabapentin-Kapseln 300 mg (Neurontin®, Pfizer). Die Patienten in der Placebo-Gruppe erhielten nach demselben Plan die gleiche Anzahl identisch aussehender Placebos. Um identisch aussehende Medikamente herzustellen, haben wir für die Gabapentin-Gruppe Gabapentin-Kapseln mit anderen Kapseln beschichtet und für die Placebo-Gruppe haben wir die identisch aussehenden Kapseln mit Mehl gefüllt. Alle Patienten erhielten außer den Studienmedikamenten keine anderen Beruhigungsmittel. Nach Einrichtung der Standardüberwachung (Elektrokardiogramm, nichtinvasiver arterieller Blutdruck und Pulsoximetrie) im Operationssaal erhielt jeder Patient Ringer-Laktat oder normale Kochsalzlösung 5–10 ml/kg, Spinalanästhesie wurde an L2–3 durchgeführt oder L3-4-Zwischenraum mit einer 27-Gauge-Nadel vom Quincke-Typ unter Verwendung von 0,5 % isobarem Bupivacain plus 0,2 mg konservierungsmittelfreiem Morphin. Midazolam, Morphin, Fentanyl und Propofol wurden zur intraoperativen Sedierung nach Ermessen des Anästhesisten intravenös (i.v.) verabreicht. Wir schlossen den Patienten aus, bei dem die Spinalblockade fehlschlug, der unzureichende Block und der Patient, der eine verlängerte Operationszeit hatte, die mit Vollnarkose fortgesetzt werden musste, weil wir Juckreiz nicht beurteilen konnten. Das Sedierungsniveau wurde während der Operation anhand der Ramsay-Sedierungsskala bewertet. Die Patienten wurden nach der intrathekalen Gabe von Morphin 24 h lang nachbeobachtet. Der postoperative Wundschmerz wurde mit einer verbalen numerischen Bewertungsskala (VNRS) bewertet. Rettungsbehandlungen für postoperative Schmerzen wurden mit allen von Anästhesisten oder Orthopäden verordneten Medikamenten durchgeführt. Pruritus wurde 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 h nach der intrathekalen Verabreichung von Morphin von einem verblindeten Prüfarzt bewertet. Die Patienten wurden über das Vorhandensein und das Ausmaß von Pruritus befragt. Der Grad des Juckreizes wurde klassifiziert als 0 = nicht vorhanden, 1 = leicht (beschränkt auf einen Bereich wie Gesicht oder Arme, stört den Patienten nicht, wird oft nur nach Aufforderung gemeldet), 2 = mäßig (betrifft einen größeren Bereich wie Gesicht und Arme oder Gesicht und Vorderfläche des Brustkorbs, den Patienten nicht störend, daher nicht behandlungsbedürftig) oder 3 = schwer (ausgedehnt oder generalisiert, oft störend für den Patienten bis zur Notwendigkeit einer Behandlung). Starker Pruritus wurde mit 10 mg IV Chlopheniramin behandelt. Die Patienten wurden auch hinsichtlich des Schweregrades von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) bewertet, die auf einer Vier-Punkte-Skala als 0 = keine Übelkeit oder Erbrechen, 1 = nur leichte Übelkeit, 2 = Übelkeit oder Erbrechen als Reaktion auf die Erstbehandlung und 3 = Übelkeit oder Erbrechen, das eine wiederholte Behandlung erfordert, das Vorhandensein von Harnverhalt und die anderen Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung. Patienten, die über Erbrechen berichteten, erhielten 4 mg IV Ondansetron oder 10 mg IV Metoclopramid. Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Juckreiz während der 24-stündigen Nachbeobachtungszeit. Als sekundäres Zielkriterium diente der Unterschied zwischen Beginn und Schweregrad des Juckreizes in der Gabapentin- und der Placebo-Gruppe. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren Nebenwirkungen der Gabapentin-Gruppe. In unserer Studie gab es eine Behandlungsabsicht. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung der Software R 2.11.1 durchgeführt. Wir betrachteten eine 35-prozentige Verringerung des Auftretens von Pruritus als klinisch bedeutsam, da das Ergebnis der vorherigen Studie zeigte, dass Gabapentin 1200 mg das Auftreten von intrathekalem Morphin-induziertem Pruritus um 38 % reduzieren konnte12. In unserer Studie reduzierten wir die Gabapentin-Dosis auf 600 mg, wie zuvor beschrieben, daher gehen wir davon aus, dass die Wirksamkeit des Medikaments abnehmen könnte, weshalb wir annahmen, dass Gabapentin 600 mg die Inzidenz von intrathekalem Morphin-induziertem Juckreiz um 35 % reduzieren könnte. Zur Bestimmung des Stichprobenumfangs wurde eine Poweranalyse mit einer Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 2. Art von 0,2 und für einen Fehler 1. Art von 0,05 durchgeführt. Um eine Verringerung der Pruritus-Inzidenz um 35 % festzustellen, wurde unter Verwendung der Pruritus-Inzidenz im Songklanagarind-Krankenhaus von 63 % eine Stichprobengröße von 80 Patienten in jeder Gruppe als erforderlich eingeschätzt. Um 10 % Patientenabbrüche und Versagen der Spinalanästhesie auszugleichen, wurden 88 Patienten in jede Gruppe aufgenommen. Das Auftreten von Pruritus wurde unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests gemessen. Der Zeitpunkt des Auftretens und die Schwere des Juckreizes wurden mittels Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeitskurven analysiert. Kontinuierliche Daten wurden unter Verwendung des ungepaarten Student-T-Tests für Normalverteilungsdaten wie BMI und des Mann-Whitney-U-Tests für Nicht-Normalverteilungsdaten wie Alter, Operationszeit, postoperative verbale numerische Schmerzbewertung analysiert. Der Vergleich der kategorialen Daten erfolgte mittels Chi-Quadrat-Test wie Inzidenz von PONV, Hypotonie und Zittern und durch exakten Fisher-Test bei Erwartungswert < 5 wie Art der Operation, Inzidenz von Bradykardie und ASA-Klassifikation. Die Ergebnisse werden als Mittelwert + Standardabweichung für normalverteilte Daten und Median (Bereich) für nicht normalverteilte Daten ausgedrückt. Für alle Bestimmungen wurden P-Werte von < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet.