Phase-II-Studie zu Axitinib (AG-013736) mit Bewertung des VEGF-Signalwegs bei metastasiertem, rezidivierendem oder primär inoperablem Nebennierenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Pathologische Bestätigung von Nebennierenrindenkrebs durch das Labor für Pathologie, National Cancer Institute (NCI).
  2. Messbare Erkrankung bei Vorstellung.
  3. Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.
  4. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
  5. Letzte Dosis der Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum; 2 Wochen, wenn die letzte Therapie im Rahmen einer Phase-0- oder explorativen IND-Studie (Investigational New Drug) erhalten wurde. Letzte Operation mehr als 4 Wochen vor der Einschreibung, um die Wundheilung zu ermöglichen. Stanzbiopsien oder Feinnadelaspiration (FNA) erfordern keine Wartezeit.
  6. Letzte Bestrahlungsbehandlung 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll und es müssen Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sein, die keine Bestrahlung erhalten haben.
  7. Eine vorherige Mitotantherapie ist erlaubt. Patienten mit einem funktionellen Tumor in der Vorgeschichte, die Mitotan erhalten, um die übermäßige Hormonproduktion zu kontrollieren, können weiterhin Mitotan erhalten.
  8. Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom. Der obere Grenzwert für Bilirubin für Personen mit Gilbert-Syndrom liegt unter 3 mg/dl.

Hinweis: Eine Diagnose der Gilbert-Krankheit wird gestellt bei Vorliegen von (1) unkonjugierter Hyperbilirubinämie, die bei mehreren Gelegenheiten festgestellt wurde; (2) normale Ergebnisse aus vollständigem Blutbild (CBC), Retikulozytenzahl und Blutausstrich; (3) normale Leberfunktionstestergebnisse; und (4) ein Fehlen anderer Krankheitsprozesse, die die unkonjugierte Hyperbilirubinämie erklären können.

• Aspartat-Aminotransaminase (AST) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN, Alanin-Aminotransaminase (ALT) größer oder gleich dem 2,5-fachen ULN
• Amylase und Lipase gleich oder kleiner als die institutionelle ULN.
• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min (gemessen in einer zeitgesteuerten Urinsammlung) oder Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3.

• Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3.

  9. Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

  10. Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen, einschließlich Besuche bei NCI, Bethesda, Maryland zur Behandlung und Nachsorge.

  11. Da die Auswirkungen einer Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus potenziell schädlich sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Chemotherapie eine angemessene Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethoden) anzuwenden .

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit Nebennierenrindentumoren, die möglicherweise allein durch chirurgische Exzision heilbar sind, wie vom Hauptprüfarzt in Gesprächen mit den chirurgischen Beratern festgelegt.
2. Patienten mit großen abdominalen Raumforderungen, die auf den Darm oder pulmonale Raumforderungen mit eingedrungenen Gefäßen und einem möglichen Bluten treffen, werden von Fall zu Fall nach sorgfältiger Beratung mit mehreren Disziplinen wie Radiologen und Chirurgen mit dem Hauptziel der Patientensicherheit in Betracht gezogen.
3. Instabile Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck von mehr als 140 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von mehr als 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung und Patienten, die mehr als 1 blutdrucksenkendes Mittel zu Studienbeginn erhalten (ohne Spironolacton), es sei denn, der Patient hat Morbus Cushing die damit verbundene Hypertonie und ist gut medikamentös eingestellt.
4. Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Nebenwirkungen festzustellen.
5. Schwangerschaft, aufgrund der möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus.
6. Stillende Frauen aufgrund der Möglichkeit einer Übertragung von Axitinib auf das Kind.
7. Das Vorhandensein einer zweiten bösartigen Erkrankung, die kein Hautkrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs ist, da dies das primäre Ziel der Studie erschwert. Krebsüberlebende, die seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei sind, können in diese Studie aufgenommen werden.
8. Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese.
9. Phosphatspiegel gleich oder niedriger als die institutionellen unteren Normalgrenzen, die nicht korrigiert werden können.

10. Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

    1. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
    2. Erfordernis einer intravenösen Ernährung
    3. vorheriger chirurgischer Eingriff, der die Resorption beeinträchtigt, einschließlich totaler Magenresektion
    4. Behandlung wegen aktiver Magengeschwüre in den letzten 6 Monaten
    5. Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Besserung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie
    6. Malabsorptionssyndrom
11. Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer sind (z. Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir und Delavirdin).
12. Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die als CYP3A4-Induktoren bekannt sind (d. h. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Amobarbital, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut).
13. Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralvenösen Zugangs oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
14. Aktive Anfallsleiden oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Kompression des Rückenmarks oder karzinomatöse Meningitis.
15. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke und 6 Monate für tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
16. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Einstieg in dieses Studium.
17. Die derzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Inhibitoren oder Induktoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und des Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1/3 sind oder von denen bekannt ist, dass sie die Proteinbindung beeinflussen, sollte mit Vorsicht und unter Berücksichtigung des Hauptprüfarztes (PI) verwendet werden. .