Multimodales Analgetikum mit Morphin und COX-2 mit oder ohne Dexmedetomidin für die kolorektale Chirurgie

VERFAHREN:

Die Patienten werden vor der Operation in der Aufnahmeambulanz oder auf der allgemeinen Station angesprochen. Die analgetischen Modalitäten werden erklärt und der Patient wird für die Studie rekrutiert, wenn er/sie damit einverstanden ist. Der Patient wird dann in eine der beiden Gruppen randomisiert, die intraoperatives Morphin mit Dexmedetomidin und dann postoperatives PCA-Morphin (D) oder intraoperatives Morphin und dann postoperatives PCA-Morphin (M) erhalten.

Randomisierung, Verblindung und Vorbereitung von Dexmedetomidin und Placebo Patienten, die sich einer offenen und laparoskopischen Kolon- und Rektumoperation unterziehen, werden bei der Randomisierung stratifiziert. Für jede Art von Operation (Kolon- und Rektaloperation) basiert die Randomisierung auf der Verwendung von Blöcken von 5 Patienten, um sicherzustellen, dass beide Gruppen die gleiche Stichprobengröße haben. Zur Auswahl der Zuordnungsreihenfolge wird eine computergenerierte Zufallsfolge verwendet.

Sowohl Patienten als auch Prüfärzte werden gegenüber den zugewiesenen analgetischen Modalitäten, d. h. der Verabreichung von Dexmedetomidin, verblindet. Dexmedetomidin oder normale Kochsalzlösung (Placebo) wird von klinischem Personal zubereitet, das nicht an der Beobachtung und Datenanalyse teilnimmt.

Für Gruppe D wird Dexmedetomidin zubereitet, indem 2 ml des Arzneimittels (100 μg/ml) zu 48 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion gegeben werden, was insgesamt 50 ml ergibt. Die Endkonzentration zur Verabreichung beträgt somit 200 μg in 50 ml, also 4 μg/ml.

Für Gruppe M wird eine Spritze mit 50 ml normaler Kochsalzlösung als Placebo vorbereitet. Da sowohl Dexmedetomidin als auch Placebo genauso aussehen wie 50 ml klare Flüssigkeit in einer Spritze, sind sowohl Patient als auch Prüfer gegenüber der verabreichten Substanz blind.

Präoperative Betreuung:

Die Patienten werden in der Aufnahmeambulanz oder auf der allgemeinen Station untersucht. Blut für lösliches CD40L mit anderen Routineuntersuchungen wird abgenommen. Die Darmvorbereitung beginnt einen Tag vor der Operation. Der Patient wird seit Mitternacht vor der Operation nüchtern sein.

Anästhesie und intraoperative Betreuung:

Beide Patientengruppen werden gemäß folgendem Protokoll anästhesiert:

Der Patient erhält keine sedierende Prämedikation. Bei der Ankunft im Operationssaal wird eine 16-Gauge-Infusionskanüle unter lokalem Analgetikum platziert. Puls, Pulsoximetrie und nicht-invasive Blutdruckmessung werden während der gesamten Operation alle 5 Minuten kontrolliert.

Zur Einleitung der Vollnarkose werden Propofol 2 mg/kg, Fentanyl 1,5 μg/kg und Atracurium 0,5 mg/kg verwendet. Die Anästhesie wird mit einer Mischung aus Isofluran, Luft und Sauerstoff aufrechterhalten. Die Isoflurankonzentration wird vom Anästhesisten auf die optimale Herzfrequenz und den optimalen Blutdruck titriert.

Thermodecke und Infusionsflüssigkeitswärmer werden verwendet, um die Körperkerntemperatur auf 35,5 bis 37,5 Grad Celsius zu halten. Ein Harnkatheter wird eingeführt, um die Urinausscheidung zu überwachen. Zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose wird ein intermittierendes pneumatisches Kompressionsgerät an den unteren Gliedmaßen angebracht.

Hypotonie wird nach Ermessen des Anästhesisten mit intravenösem Ephedrin oder Phenylephrin behandelt. Bluthochdruck oder Tachykardie werden mit Isofluran bis zu einer endtidalen Konzentration von 2 % (~1,5 MAC) behandelt. Bei Fortbestehen können Betablocker wie Labetalol oder arterielle Vasodilatatoren wie Hydralazin gegeben werden.

Isofluran wird nach Verschluss der inneren Wundschicht abgeschaltet. Eine Umkehrung wird durch intravenöses Neostigmin 50 μg/kg und Atropin 20 μg/kg nach der Operation erreicht. Der Patient wird dann zur Überwachung für mindestens 1 Stunde in den Aufwachraum verlegt.

Analgetische Modalitäten und Schmerzbeurteilung:

Die Verfahren für die beiden analgetischen Modalitäten werden im Folgenden beschrieben:

Gruppe D: intraoperatives Morphin mit Dexmedetomidin, dann postoperatives PCA-Morphin. Der Patient erhält eine Aufsättigungsdosis von 1 μg/kg (0,25 ml/kg) intravenöses Dex-Medetomidin über 10 Minuten vor der Induktion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit einer Rate von 0,5 μg/kg/h (0,125 ml/kg/h). bis zum Wundverschluss. Eine Bolusdosis von 0,1 mg/kg Morphinsulfat wird vor der Inzision intravenös verabreicht. In der dritten und vierten Stunde kann Morphinsulfat 0,1 mg/kg in geteilten Dosen gegeben werden, die entsprechend dem Ansprechen des Patienten titriert werden. Bei der Ankunft im Aufwachraum werden alle 5 Minuten Boli mit 2 mg intravenösem Morphin verabreicht, bis der NRS-Schmerzwert weniger als 4 beträgt. Dann wird ein PCA-Gerät angeschlossen. Das Gerät wird so konfiguriert, dass es jeweils 1 mg Morphin abgibt, und die Sperrdauer wird auf 5 Minuten eingestellt. Es wird keine Basalinfusion verabreicht und die Höchstdosis beträgt 0,1 mg/kg pro Stunde.

Gruppe M: intraoperatives Morphin, dann postoperatives PCA-Morphin. Alle Verfahren für Patienten der Gruppe D werden befolgt, aber die Verabreichung von Dexmedetomidin wird durch Placebo (normale Kochsalzlösung) mit dem gleichen Volumen und der gleichen Rate ersetzt.

Beide Gruppen: Beginnend mit dem postoperativen Tag 1, wenn der Patient die Flüssigkeitsdiät wieder aufnimmt, wird orales Celecoxib 200 mg zweimal täglich für 3 Tage oder bis zur Entlassung verabreicht, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt. Ab Tag 4 wird je nach Bedarf bis zur Entlassung alle 4 Stunden eine Tablette Dologesic (Paracetamol plus Dextropropoxyphen) verabreicht.

Ab dem postoperativen Tag 0 wird bei Bedarf alle 4 Stunden ein Rescue-Analgetikum in Form von intramuskulärem Pethidin 0,5 mg/kg verschrieben.

Während der Verabreichung von PCA-Morphin werden Atemfrequenz, SpO2 und Sedierungs-Score stündlich überwacht; Blutdruck und Puls, numerische Bewertungsskala (NRS), Schmerzwerte in Ruhe und beim Husten, kumulative Dosen und Versuche/Waren sowie Nebenwirkungen werden alle 4 Stunden aufgezeichnet. Der Patient wird täglich von einem Anästhesisten untersucht, um die Angemessenheit der Analgesie zu beurteilen.

PCA-Morphin wird für mindestens 2 Tage verabreicht. Wenn am postoperativen Tag 2 die NRS-Schmerzwerte während des Hustens bei einem klinisch niedrigen Morphinkonsum weniger als 4 betragen, wird PCA gestoppt; wenn sie gleich oder größer als 4 ist oder immer noch ein hoher PCA-Verbrauch vorliegt, wird sie fortgesetzt. Die Bewertung wird täglich wiederholt. Wenn der NRS-Schmerzwert beim Husten an Tag 5 bei 4 oder höher bleibt, wird der Patient auf Komplikationen untersucht und nach Ermessen des Anästhesisten behandelt.

Nachdem PCA-Morphin beendet wurde, werden die NRS-Schmerzwerte in Ruhe und während Husten, Dosis und Häufigkeit der verwendeten Notfall-Analgetika einmal täglich bis zur Entlassung aufgezeichnet.

Postoperative Betreuung und Beurteilung:

Nach der Operation wird eine frühzeitige Mobilisierung empfohlen. Am ersten postoperativen Tag erhält der Patient eine flüssige Diät.

Das OP-Team ist verantwortlich für postoperative Beurteilungen, wie z. B. Aufzeichnung der täglichen Magen-Darm-Funktion (Darmgeräusch, Blähungen und Darmöffnung), postoperative Komplikationen (falls vorhanden) und Bereitschaft zur Entlassung des Patienten (gute Schmerzkontrolle mit oralen Analgetika, ambulant, Wiederaufnahme des Darms). Funktion, d.h. Stuhlgang oder Blähungen, 2 bis 3 Mahlzeiten ohne Erbrechen oder Blähungen).

Blut für lösliches CD40L und andere Routineuntersuchungen werden am postoperativen Tag 2 entnommen.

Die Zufriedenheit des Patienten mit der Analgesie wird bei der Entlassung unter Verwendung von NRS von null bis 10 abgefragt.

DATENSAMMLUNG:

Folgende Daten werden erhoben:

• Demographie
• Zeitpunkt der Aufnahme
• Art der kolorektalen Operation und Inzision
• Intraoperative Vitalparameter (Blutdruck, Puls, Pulsoximetrie)
• Geschätzter intraoperativer Blutverlust
• Volumen der intraoperativen Flüssigkeits-/Blutinfusion
• Dauer der Anästhesie-/Analgesieverfahren vor chirurgischen Eingriffen
• Dauer der chirurgischen Eingriffe
• Zeit vom Ende des chirurgischen Eingriffs bis zur Extubation
• Versuche und Waren von PCA verwenden
• Kumulativer Morphinkonsum
• NRS-Schmerzwerte in Ruhe und während Husten und Vitalzeichen nach Genesung, stündlich für 4 Stunden, dann 4 Stunden während PCA-Morphin bis zu 5 Tagen und danach täglich bis zur Entlassung
• Dosis und Häufigkeit der Verwendung von Analgetika (IM Pethidin).
• Nebenwirkungen von Analgetika, falls vorhanden (Juckreiz, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen etc.)
• Zeit bis zur Wiederherstellung der Darmfunktionen (Darmgeräusch, Blähungen und Darmöffnung)
• Zeit bis zur Erholung der Nahrungsaufnahme (flüssige, halbfeste und feste Kost)
• Zeit bis zur Gehfähigkeit (Bettruhe, Aufsetzen, Aufstehen, Gehen mit Hilfe, Gehen ohne Hilfe)
• Gegebenenfalls chirurgische und anästhetische Komplikationen (Ileus, Dammabszess, Wundinfektion, Harnverhalt etc.)
• Zeit zur Entlassung
• Patientenzufriedenheit bei der Entlassung
• Anhaltende Schmerzen 6 Monate nach der Operation
• Überlebensstatus 6 und 12 Monate nach Operation
• Lösliches CD40L präoperativ und am 2. postoperativen Tag Wenn der Patient zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Operation aus irgendeinem Grund, wie z. B. der Entwicklung von Komplikationen, nicht gemäß Protokoll behandelt werden kann, werden keine weiteren Daten erhoben.

DATENANALYSE:

Es gilt das Intention-to-treat-Prinzip. Mit anderen Worten, die Patienten werden eingeschlossen und bleiben in ihren zugewiesenen Gruppen für die Datenanalyse, selbst wenn sich das chirurgische oder anästhetische/analgetische Management ändert, solange sie während der Operation einen offenen oder laparoskopischen Bauchschnitt hatten.

Verwendete statistische Methoden:

• Intraoperative Vitalzeichen, geschätzter Blutverlust, Dauer von Anästhesie-/Analgetika- und chirurgischen Eingriffen, Zeit bis zur Extubation, Versuche und Nutzen der PCA-Anwendung, kumulativer Morphinverbrauch, Dosis und Häufigkeit der Schmerzmittelanwendung, Zeit bis zur Wiederherstellung der Darmfunktion, Nahrungsaufnahme und Gehfähigkeit, Zeit bis zur Entlassung: Student's t-Test
• NRS-Schmerzwerte, Patientenzufriedenheit: Mann-Whitney-U-Test
• Nebenwirkungen und postoperative Komplikationen: binäre logistische Regression