Pioglitazon bei Patienten mit Stimmungsstörungen

Während der Zusammenhang zwischen Insulinresistenz (IR) und depressiven Symptomen gut dokumentiert ist (Gold et al., 2005), sind kausale Aspekte der Beziehung unvollständig dokumentiert und wahrscheinlich bidirektional. Da die aktuellen Prävalenzraten von DM2 und verwandten Krankheiten weltweit zunehmen und die damit verbundenen metabolischen Folgen immer deutlicher werden, wird es immer wichtiger, die Rolle von IR bei depressiven Störungen zu verstehen.

Es wurde gezeigt, dass Insulin die Konzentrationen von Neurotransmittern, wie Dopamin (Lozovsky et al., 1981) und Norepinephrin (Boyd et al., 1985) im Zentralnervensystem (ZNS) durch eine Vielzahl von Mechanismen verändert, sowie eine direkte elektrophysiologische Wirkung hat Auswirkungen auf die neuronale Aktivität (Boyd et al., 1985). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass induziertes IR im ZNS zu kognitiven und Verhaltensänderungen in Tiermodellen führt (Kovacs und Hajnal, 2009).

Dementsprechend wird angenommen, dass Depressionen, die sich als Folge von Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und DM2 manifestieren, mit einer Resistenz von ZNS-Strukturen gegenüber den Wirkungen von Insulin in Verbindung stehen, die von genetischen Polymorphismen sowie von einer langfristigen Exposition gegenüber Insulin herrühren können übermäßige Mengen an zirkulierendem Insulin aufgrund peripherer IR (Okamura et al., 2000b). Daher könnte die „Überwindung“ der zentralen IR, beispielsweise durch pharmakologische Interventionen, eine attraktive Strategie in der Behandlung und Prävention dieser Erkrankungen sein.

Diese Studie zielte darauf ab, Stimmungseffekte in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie zur adjuvanten Behandlung mit dem PPARγ-Agonisten Pioglitazon, einem insulinsensibilisierenden Wirkstoff, im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo bei Teilnehmern mit nicht-psychotischen, non - remittierende Depression, die psychiatrische Standardtherapien für unipolare oder bipolare Depressionen erhält. Pioglitazon ist eine von der FDA zugelassene insulinsensibilisierende Behandlung für DM2 und hat besonders positive Auswirkungen auf das Lipidprofil (Goldberg et al., 2005) und die Rate kardiovaskulärer Ereignisse (Lincoff et al., 2007) in dieser Population. Darüber hinaus versuchte diese Studie bei der Bewertung des Nutzens eines additiven insulinsensibilisierenden Mittels auf die Stimmungsentwicklung sowohl bei insulinempfindlichen als auch bei insulinresistenten Patienten, die Rolle von insulinsensibilisierenden und entzündungshemmenden Mechanismen zu entwirren.

Vorab verfolgte diese Studie zwei Ziele: (1) zu beurteilen, ob die Behandlung mit Pioglitazon zu einer signifikant stärkeren Stimmungsverbesserung im Vergleich zur Behandlung mit Placebo bei Patienten mit nicht remittierter Depression trotz Behandlung wie üblich (TAU) führen würde, und (2) zu Untersuchung der Mechanismen vorgeschlagener Wirkungen eines PPARγ-Agonisten auf die Stimmungsergebnisse durch Vergleich der Behandlungsergebnisse basierend auf Surrogatmarkern des Glukosestoffwechselstatus (im Folgenden als IR und IS bezeichnet) zwischen IR- und Insulin-sensitiven (IS) Teilnehmern.