Phase II NKTR-102 bei Bevacizumab-resistentem hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

• Pathologisch nachgewiesenes hochgradiges Gliom (WHO III oder IV) mit astrozytärer Komponente, das nach Behandlung mit Bevacizumab rezidiviert sein muss
• Die Patienten müssen eine konventionelle Strahlentherapie mit einer Gesamtstrahlendosis (im Bereich von 5400 bis 6000 cGy, verabreicht in Tagesfraktionen von 150 bis 200 cGy über 6 Wochen) mit gleichzeitiger Behandlung mit Temozolomid erhalten haben.

Die Patienten müssen Bevacizumab erhalten haben und nach der Bevacizumab-Behandlung erneut auftreten.

• Die Patienten müssen mindestens 28 Tage nach der letzten Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie und mindestens 14 Tage nach der letzten Verabreichung von Bevacizumab alt sein.

  • Die Patienten müssen >18 Jahre alt sein.
  • Die Patienten müssen eine Lebenserwartung > 6 Wochen haben
  • Die Patienten müssen einen Karnofsky Performance Score (KPS) >=50 haben
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-hCG-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hormonelle oder Barriere-Empfängnisverhütung mit spermizidem Gel zu verwenden, um eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden

  • Angemessene Organfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten und vom Zentrallabor analysiert) wie nachgewiesen durch:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5 x 10^9/l ohne Unterstützung durch myeloische Wachstumsfaktoren für 7 Tage vor der Laboruntersuchung;
    2. Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (90 g/l); < 9 g/dl (< 90 g/l) ist akzeptabel, wenn der Hämoglobinwert vor der Randomisierung durch Wachstumsfaktor oder Transfusion auf >= 9 g/dl (90 g/l) korrigiert wird;
    3. Thrombozytenzahl >=100 x 10^9/L ohne Bluttransfusionen für 7 Tage vor der Laboruntersuchung;
    4. Bilirubin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte;
    5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN
    6. Alkalische Phosphatase (AP) <= 3 X ULN
    7. Serum-Kreatinin <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L) oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
    8. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serum-Schwangerschaftstest (dieser Test ist bei allen Frauen erforderlich, außer postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate seit der letzten regelmäßigen Menstruation oder chirurgisch steril).
  • Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, sich an das Protokoll zu halten und vor studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht zur Studie zugelassen werden.

• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen eine Chemotherapie, eine Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen, eine biologische Therapie innerhalb von 14 Tagen und eine Prüftherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des experimentellen Arzneimittels erhalten haben.
• Patienten, die eine vorherige Krebsbehandlung mit einem Camptothecin-Derivat erhalten haben (z. B. Irinotecan, Topotecan und Prüfpräparate, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Exatecan, Rubitecan, Gimatecan, Karenitecan, Prüfpräparate SN38, EZN-2208, SN-2310 und AR- 67).

• Patienten mit folgender Komorbidität oder Begleiterkrankung:

  1. Patienten mit chronischen oder akuten GI-Erkrankungen, die zu Durchfall jeden Schweregrades führen; Patienten, die in den 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine chronische unterstützende Behandlung gegen Durchfall (mehr als 3 Tage/Woche) zur Kontrolle des Durchfalls erhalten.
  2. Patienten mit bekannter Zirrhose, bei denen eine Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse A oder höher diagnostiziert wurde.
  3. Frühere Malignität mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ (des Gebärmutterhalses oder der Blase), sofern nicht mehr als 3 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats diagnostiziert und endgültig behandelt.
  4. Schwere/unkontrollierte interkurrente Erkrankung innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
  5. Signifikante bekannte kardiovaskuläre Beeinträchtigung (NYHA CHF > Grad 2, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder bestehende schwere Herzrhythmusstörungen).
  6. Patienten, die in den 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats täglich eine Sauerstoffergänzung benötigen.
  7. Alle anderen signifikanten Komorbiditäten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme oder Zusammenarbeit beeinträchtigen würden.
• Patienten mit einer bekannten Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Prüftherapie, einschließlich PEG oder Topoisomerase-Inhibitoren.

• Patienten, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Prüfpräparats die folgenden Medikamente erhalten:

  • Pharmakotherapie bei Hepatitis B oder C, Tuberkulose oder HIV.
  • Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs)
  • andere Chemotherapie, andere Prüfsubstanzen oder biologische Mittel für
  • die Behandlung von Krebs einschließlich Antikörpern (z. B. Bevacizumab,
  • Trastuzumab oder Pertuzumab) oder Prüfsubstanz(en).
• Schwangere oder stillende Patienten werden von der Studie ausgeschlossen.
• Patienten, die eine aktive HIV-Behandlung erhalten, werden von dieser Studie ausgeschlossen, da Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Protease-Hemmer und Maraviroc (ein CCR5-Antagonist) umfassend durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden. Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln können den Metabolismus von Irinotecan oder SN38 induzieren oder hemmen, was zu einer Über- oder Unterdosierung führen kann.