Phase-I-Studie mit Everolimus, Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

Alter > 18 Jahre

Rezidivierendes oder fortschreitendes multiples Myelom (MM) (progressive Erkrankung), definiert als 25 %iger Anstieg vom niedrigsten Ansprechwert bei EINEM der Folgenden:

Serum-M-Protein (absoluter Anstieg ≥0,5 g/dl)

M-Protein im Urin (absoluter Anstieg um ≥200 mg/24 Stunden)

Prozentsatz der Plasmazellen des Knochenmarks (≥ 10 % absoluter Anstieg) in Abwesenheit von messbarem M-Protein

Unterschied in den Konzentrationen freier Kappa- und Lambda-Leichtketten (Verhältnis muss anormal sein; absolute Änderung muss > 10 mg/dL sein)

Patienten gelten auch als Patienten mit fortschreitender Erkrankung, wenn:

Neue Knochen- oder Weichteilläsionen (z. Plasmozytome) identifiziert werden; oder

Es gibt eine eindeutige Zunahme der Größe von zuvor bestehenden Läsionen; oder

Die Entwicklung eines ansonsten unerklärlichen Serumkalziums >11,5 mg/dL

1, aber nicht mehr als 4 vorherige Behandlungsschemata oder Therapielinien für MM erhalten haben (Induktionstherapie gefolgt von einer Stammzelltransplantation und Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie wird als eine Therapielinie betrachtet)

ECOG-Leistungsstatus 0 - 2

Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

Auswertbares MM mit mindestens einem der folgenden Kriterien, das innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung bewertet wurde:

M-Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl oder M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h oder

In Abwesenheit von nachweisbarem Serum- oder Urin-M-Protein, Serum-FLC (SFLC) > 100 mg/l (beteiligte leichte Kette) und/oder einem anormalen Kappa/Lamda-Verhältnis (>4:1 oder <2:1) oder

Monoklonale Plasmazellen in einer Knochenmarkbiopsie/-aspirat von >5 %

Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

• Leukozyten ≥ 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Gesamtbilirubin < 2 x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin < 1,5 X ULN

Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Als Frau im gebärfähigen Alter gilt jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, einer Eileiterunterbindung oder freiwillig zölibatär lebend), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Keine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie; oder
• Seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht von Natur aus postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

Männliche Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.

Keine vorherige Therapie mit Pomalidomid oder Everolimus.

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.

Erhalt anderer Ermittlungsagenten. Mindestens 4 Wochen „Auswaschzeit“ sind erforderlich.

Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pomalidomid, Everolimus oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Schwanger oder stillend (aufgrund der Gefahr für angeborene Anomalien und des Potenzials dieser Behandlung, gestillten Säuglingen zu schaden).

Glukokortikoidtherapie (Prednison > 30 mg/Tag oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.

POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen).

Plasmazellleukämie oder zirkulierende Plasmazellen ≥ 2 × 10^9/l.

Waldenströms Makroglobulinämie.

Patienten mit bekannter Amyloidose.

Fokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung. Bestrahlung eines erweiterten Feldes mit einem erheblichen Knochenmarkvolumen innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung (d. h. die vorherige Bestrahlung muss weniger als 30 % des Knochenmarks betragen haben).

Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung.

Myelodysplastisches Syndrom

Größere Operation (außer Kyphoplastie) innerhalb von 28 Tagen

Bekannte Zirrhose.

Signifikante Neuropathie (Grad 3 bis 4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen

Anhaltende Graft-versus-Host-Erkrankung.

Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Fluconazol, Amiodaron, Cyclosporin, Diltiazem, Nefazadon, Fluvoxamin, Verapamil, Chloramphenicol, Indinavir oder Saquinavir innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung.