Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib 300 mg zweimal täglich bei Patienten mit Philadelphia-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, die frühere Tyrosinkinase-Inhibitoren nicht vertragen. (ENESTswift)

Experimental: Nilotinib

Nilotinib wurde oral mit 300 mg BD in ungefähr 12-Stunden-Intervallen verabreicht, die ohne Nahrung eingenommen werden mussten. Die Kapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden und es sollte mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme keine Nahrung zu sich genommen worden sein. Vor der ersten Nilotinib-Dosis mussten die Patienten eine Imatinib- oder Dasatinib-Auswaschphase von mindestens 3 Tagen haben. Die Therapie mit Nilotinib sollte während der Studienzeit bis zu 24 Monate fortgesetzt werden.

Arzneimittel: Nilotinib

Nilotinib 150 mg Hartgelatinekapseln zur oralen Einnahme

Andere Namen:

• AMN107

Rate des tiefen molekularen Ansprechens (MR4.5): Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 24 Monaten eine 4,5-log-Reduktion des BCR-ABL-Spiegels erreicht haben

Tiefe molekulare Reaktion (MR4.5) Die Rate ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die eine 4,5-log-Reduktion der Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel erreicht haben. BCR-ABL-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen.

MR4,5 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,0032 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung von RQ-PCR. Wenn ein Post-Baseline-Wert für BCR-ABL < 0,1 X des Baseline-Werts ist, wurde der Patient als erreicht eine 1-Log-Reduktion von BCR-ABL erreicht.

Molekulare Ansprechrate (MR4.0): Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 12 Monaten und 24 Monaten eine 4,0-log-Reduktion des BCR-ABL-Spiegels erreicht haben

Molekulare Reaktion (MR4.0) Rate ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die 12 Monate und 24 Monate nach Beginn der Nilotinib-Therapie eine 4-log-Reduktion der BCR-ABL-Spiegel erreicht haben. Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen.

MR4.0 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,01 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung von RQ-PCR. Wenn ein Post-Baseline-Wert für BCR-ABL < 0,1 X des Baseline-Werts ist, wurden die Patienten als eine 1-Log-Reduktion von BCR-ABL erreichend klassifiziert.

Major Molecular Response (MMR)-Rate: Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 12 Monaten und 24 Monaten eine 3-Log-Reduktion der BCR-ABL-Spiegel erreicht haben

Die Major Molecular Response (MMR)-Rate ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die 12 Monate und 24 Monate nach Beginn der Nilotinib-Therapie eine Reduktion der BCR-ABL-Spiegel um 3 log erreicht haben. Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut 12 und 24 Monate nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen. MMR entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,1 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung von RQ-PCR. Wenn ein Post-Baseline-Wert für BCR-ABL < 0,1 * der Baseline-Wert ist, wird der Patient als ein 1-Log-Abfall erreichend klassifiziert.

Dauer der vorherigen TKI-Therapie für Patienten basierend auf dem MR4.5-Erreichungsstatus innerhalb von 24 Monaten

Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen.

Tiefe molekulare Reaktion (MR4.5) Rate wurde definiert als der Prozentsatz der Patienten, die in den 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie eine 4,5-log-Reduktion (MR4,5) der BCR-ABL-Spiegel erreichten. MR4,5 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,0032 % IS unter Verwendung von RQ-PCR. Wenn ein Post-Baseline-Wert für BCR-ABL < 0,1 X des Baseline-Werts ist, wurde der Patient als erreicht eine 1-Log-Reduktion von BCR-ABL erreicht.

Anzahl der Patienten mit MR4.5-Ansprechen nach BCR-ABL-Ansprechniveau zu Studienbeginn innerhalb von 24 Monaten

Tiefe molekulare Reaktion (MR4.5) Die Rate ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die eine 4,5-log-Reduktion der Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel erreicht haben. BCR-ABL-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen.

MR4,5 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,0032 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung von RQ-PCR. Wenn ein Post-Baseline-Wert für BCR-ABL < 0,1 X des Baseline-Werts ist, wurde der Patient als erreicht eine 1-Log-Reduktion von BCR-ABL erreicht.

Kinetik des molekularen Ansprechens: Prozentsatz der Patienten ohne Ansprechen basierend auf BCR-ABL im Laufe der Zeit nach der Umstellung auf Nilotinib

Keine Reaktion entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von < 0,1 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RQ-PCR).

Kinetik des molekularen Ansprechens: Prozentsatz der Patienten mit MMR basierend auf BCR-ABL im Laufe der Zeit nach der Umstellung auf Nilotinib

MMR entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,1 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung einer quantitativen Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RQ-PCR).

Kinetik des molekularen Ansprechens: Prozentsatz der Patienten mit MR4.0 basierend auf BCR-ABL im Laufe der Zeit nach der Umstellung auf Nilotinib

MR4.0 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,01 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung einer quantitativen Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RQ-PCR).

Kinetik des molekularen Ansprechens: Prozentsatz der Patienten mit MR4.5 basierend auf BCR-ABL im Laufe der Zeit nach der Umstellung auf Nilotinib

MR4,5 entspricht einem BCR-ABL-Verhältnis von 0,0032 % auf internationaler Skala (IS) unter Verwendung einer quantitativen Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RQ-PCR).

Kaplan-Meier-Schätzungen der Zeit bis zur tiefen molekularen Reaktion (MR4.5)

Breakpoint-Cluster-Region – Abelson-Mäuse-Leukämie (BCR-ABL)-Spiegel werden bei Patienten durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstests (RQ-PCR) in Echtzeit im peripheren Blut innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Nilotinib-Therapie gemessen. MR4.5 entspricht a

BCR-ABL-Verhältnis 0,0032 % IS unter Verwendung von RQ-PCR. Die Ableitung der Zeit bis zum molekularen Ansprechen für Patienten in der Studie wurde ab dem Datum der ersten Nilotinib-Anwendung gemessen, definiert wie folgt:

Tage bis MR4,5 = Datum der Bewertung, wenn das BCR-ABL-Verhältnis 0,0032 % IS beträgt – Datum der Baseline + 1.

Zeit bis zum progressionsfreien Überleben (PFS)

PFS wurde definiert als die Zeit vom Datum des Baseline-Besuchs bis zum Datum des frühesten progressionsdefinierenden Ereignisses: nämlich Progression (oder Abbruch aufgrund des Fortschreitens zur Blastenkrise (BC) oder Krankheit in der beschleunigten Phase (AP)) oder Tod jeglicher Ursache .

Patienten, die keine Fortschritte machten, wurden zum frühesten der folgenden Fälle zensiert:

• das Datum des 24-monatigen Besuchs;
• das Datum des Verlusts bis zur Nachverfolgung;
• das Datum des Abbruchs der Studienbehandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der BC- oder AP-Erkrankung oder dem Tod

Zeit bis zum ereignisfreien Überleben (EFS)

EFS war definiert als die Zeit vom Datum des Ausgangsbesuchs bis zum ersten Auftreten einer der folgenden Erkrankungen: Krankheitsprogression, Behandlungsversagen oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat. Patienten, die kein relevantes Ereignis hatten, wurden zum frühesten der folgenden Fälle zensiert:

• das Datum des 24-monatigen Besuchs;
• das Datum des Verlusts bis zur Nachverfolgung;
• das Datum des Ausscheidens aus der Studie aus anderen Gründen als mangelnde Wirksamkeit/progressive Erkrankung, Toleranz gegenüber einer reduzierten Dosis oder Tod

Anzahl der Patienten mit zu Studienbeginn gemeldeten Ereignissen, die im Vergleich zum Besuch in Woche 12 eine Verbesserung des nicht-hämatologischen UE-Schweregrads gezeigt haben

Die Gesamtzahl der Patienten, die zum Zeitpunkt des 12-wöchigen Besuchs eine Verbesserung in Bezug auf die CTCAE-Grade zeigten, wird angegeben. Verbessert ist definiert als das AE vor oder zum Zeitpunkt des 12-wöchigen Besuchs vollständig abgeklungen ist.

M. D. Anderson Symptom Inventory – Chronische myeloische Leukämie (MDASI-CML)

Die Lebensqualität wurde anhand des M.D. Anderson Symptom Inventory – Chronic Myeloid Leukemia (MDASI-CML) selbst auszufüllenden Fragebogens für erwachsene CML-Patienten bewertet. Der Fragebogen bestand aus 13 Kernfragen in Teil I zur Messung der Schwere der Symptome, 6 Fragen in Teil 2 zur Bewertung der Beeinträchtigung des täglichen Lebens durch die Symptome. Die CML-Komponente des MDASI lieferte weitere 7 CML-spezifische Symptompunkte: Durchfall, Schwellung, Hautausschlag/Hautveränderung, Muskelkater/-krämpfe, Blutergüsse/leichte Blutungen, Unwohlsein und Kopfschmerzen. In Teil I (13 Fragen) und der CML-Komponente (7 Fragen) wurde jede Frage mit 0 bis 10 bewertet, wobei 0 bedeutet, dass kein Symptom vorhanden ist, und 10 anzeigt, dass das Symptom „so schlimm ist, wie Sie es sich vorstellen können“. Für Teil 1 kann die Gesamtpunktzahl daher zwischen 0 und 130 und für CML zwischen 0 und 70 liegen. Teil 2 wird ebenfalls auf einer Skala von 0 bis 10 erfasst, aber 0 bedeutet nun, dass das Symptom „nicht gestört“ und 10 „vollständig gestört“ hat. Die Gesamtpunktzahl kann zwischen 0 und 60 liegen.