Studie för att bedöma effektivitet och säkerhet av Nilotinib 300 mg två gånger dagligen hos patienter med Philadelphia positiv kronisk myeloisk leukemi (CML) i kronisk fas som är intoleranta mot tidigare tyrosinkinashämmare. (ENESTswift)

Experimentell: Nilotinib

Nilotinib administrerades oralt med 300 mg BD med cirka 12 timmars intervall som måste tas utan mat. Kapslarna skulle sväljas hela med vatten och ingen mat skulle ha konsumerats under minst 2 timmar före och minst 1 timme efter att dosen togs. Före den första dosen av nilotinib behövde patienterna ha en imatinib- eller dasatinib-uttvättningsperiod på minst 3 dagar. Behandling med nilotinib skulle fortsätta i upp till 24 månader under studien.

Läkemedel: Nilotinib

Nilotinib 150mg hårda gelatinkapslar tas oralt

Andra namn:

• AMN107

Frekvens för djup molekylär respons (MR4,5): Procentandel av patienter som har uppnått en 4,5-log minskning av BCR-ABL-nivån inom 24 månader

Deep Molecular Response (MR4.5) frekvensen definieras som andelen patienter som har uppnått en minskning med 4,5 log i Breakpoint cluster region - Abelson murine leukemi (BCR-ABL) nivåer. BCR-ABL-nivåer mäts hos patienter med kvantitativ polymeraskedjereaktion (RQ-PCR) i realtid av perifert blod senast 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling.

MR4,5 motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,0032 % internationell skala (IS) med RQ-PCR. Om ett post-baseline-värde för BCR-ABL är < 0,1 X baseline-värdet, klassificerades patienten som att uppnå en 1 log-reduktion i BCR-ABL.

Molecular Response (MR4.0) Rate: Procent av patienter som har uppnått en 4,0-log minskning av BCR-ABL-nivån inom 12 månader och 24 månader

Molekylär respons (MR4.0) rate definieras som procentandelen patienter som har uppnått en 4-log minskning av BCR-ABL-nivåerna 12 månader och 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling. Breakpoint klusterregion - Abelson murin leukemi (BCR-ABL) nivåer mäts hos patienter genom kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR) testning av perifert blod inom 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling.

MR4.0 motsvarar en BCR-ABL-kvot på 0,01 % internationell skala (IS) med RQ-PCR. Om ett post-baseline-värde för BCR-ABL är < 0,1 X baseline-värdet, klassificerades patienterna som att uppnå en 1 log-reduktion av BCR-ABL.

Major Molecular Response (MMR) Rate: Procentandel av patienter som har uppnått en 3-logg minskning av BCR-ABL-nivåer inom 12 månader och 24 månader

Major Molecular Response (MMR)-frekvens definieras som andelen patienter som har uppnått en 3 log-reduktion av BCR-ABL-nivåerna vid 12 månader och 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling. Breakpoint klusterregion - Abelson murin leukemi (BCR-ABL) nivåer mäts hos patienter med kvantitativ polymeraskedjereaktion (RQ-PCR) i realtid av perifert blod 12 och 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling. MMR motsvarar en BCR-ABL-kvot på 0,1 % internationell skala (IS) med RQ-PCR. Om ett post-baseline-värde för BCR-ABL är < 0,1 * baseline-värdet, kommer patienten att klassificeras som att ha uppnått ett 1 log-fall.

Varaktighet för tidigare TKI-terapi för patienter baserad på MR4.5-prestationsstatus inom 24 månader

Breakpoint klusterregion - Abelson murin leukemi (BCR-ABL) nivåer mäts hos patienter genom kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR) testning av perifert blod inom 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling.

Djup molekylär respons (MR4.5) frekvensen definierades som andelen patienter som har uppnått en 4,5-log minskning (MR4,5) i BCR-ABL-nivåer under de 24 månaderna efter påbörjad behandling med nilotinib. MR4,5 motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,0032 % IS med RQ-PCR. Om ett post-baseline-värde för BCR-ABL är < 0,1 X baseline-värdet, klassificerades patienten som att uppnå en 1 log-reduktion i BCR-ABL.

Antal patienter med MR4.5-svar efter baslinje BCR-ABL-svarsnivå inom 24 månader

Deep Molecular Response (MR4.5) frekvensen definieras som andelen patienter som har uppnått en minskning med 4,5 log i Breakpoint cluster region - Abelson murine leukemi (BCR-ABL) nivåer. BCR-ABL-nivåer mäts hos patienter med kvantitativ polymeraskedjereaktion (RQ-PCR) i realtid av perifert blod senast 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling.

MR4,5 motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,0032 % internationell skala (IS) med RQ-PCR. Om ett post-baseline-värde för BCR-ABL är < 0,1 X baseline-värdet, klassificerades patienten som att uppnå en 1 log-reduktion i BCR-ABL.

Kinetik för molekylärt svar: procentandel patienter utan svar baserat på BCR-ABL över tid efter bytet till nilotinib

Inget svar motsvarar ett BCR-ABL-förhållande < 0,1 % internationell skala (IS) med användning av kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR).

Kinetik för molekylär respons: procentandel patienter med MMR baserat på BCR-ABL över tid efter bytet till nilotinib

MMR motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,1 % internationell skala (IS) med användning av kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR).

Kinetik för molekylär respons: procentandel patienter med MR4.0 baserat på BCR-ABL över tid efter bytet till nilotinib

MR4.0 motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,01 % internationell skala (IS) med användning av kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR).

Kinetik för molekylär respons: procentandel patienter med MR4.5 baserat på BCR-ABL över tid efter bytet till nilotinib

MR4.5 motsvarar ett BCR-ABL-förhållande på 0,0032 % internationell skala (IS) med användning av kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR).

Kaplan-Meier uppskattningar av tid till djup molekylär respons (MR4.5)

Breakpoint klusterregion - Abelson murin leukemi (BCR-ABL) nivåer mäts hos patienter genom kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid (RQ-PCR) testning av perifert blod inom 24 månader efter påbörjad nilotinibbehandling. MR4.5 motsvarar en

BCR-ABL-förhållande 0,0032 % IS med användning av RQ-PCR. Härledningen av tid till molekylärt svar för patienter i studien mättes från datumet för första användningen av nilotinib, definierat enligt följande:

Dagar till MR4,5 = datum för bedömning där BCR-ABL-förhållandet är 0,0032 % IS - datum för baslinjen + 1.

Tid till progressionsfri överlevnad (PFS)

PFS definierades som tiden från datumet för baslinjebesöket till datumet för den tidigaste progressionsdefinierande händelsen: nämligen progression (eller abstinens på grund av progression till blastkris (BC) eller accelererad fas (AP) sjukdom), eller död av någon orsak .

Patienter som inte utvecklades censurerades tidigast av följande:

• datumet för det 24 månader långa besöket;
• datum för förlust för uppföljning;
• datumet för avbrytande av studiebehandlingen av någon annan anledning än progression till BC, eller AP-sjukdom eller död

Time to Event Free Survival (EFS)

EFS definierades som tiden från datumet för baslinjebesöket till den första förekomsten av något av följande: Sjukdomsprogression, behandlingsmisslyckande eller dödsfall av någon orsak, beroende på vilket som inträffade tidigare. Patienter som inte hade en händelse av intresse censurerades tidigast av följande:

• datumet för det 24 månader långa besöket;
• datum för förlust för uppföljning;
• datum för utträde från studien av någon annan anledning än bristande effekt/progressiv sjukdom, tolerans mot reducerad dos eller dödsfall

Antal patienter med händelser rapporterade vid baslinjen som har visat en förbättring i icke-hematologisk biverkningsgrad jämfört med besök i vecka 12

Det totala antalet patienter som har visat förbättring med avseende på CTCAE-grader vid tidpunkten för 12-veckorsbesöket rapporteras. Förbättrad definieras som före eller vid tidpunkten för det 12 veckor långa besöket har AE helt löst sig.

Mean M.D. Anderson Symtom Inventory - Kronisk Myeloid Leukemi (MDASI-CML)

Livskvalitet utvärderades med hjälp av M.D. Anderson Symptom Inventory - Chronic Myeloid Leukemia (MDASI-CML) självadministrerade frågeformulär för vuxna KML-patienter. Frågeformuläret bestod av 13 kärnfrågor i del I som mäter symtomens svårighetsgrad, 6 frågor i del 2 som bedömer symtomens inblandning i det dagliga livet. KML-komponenten i MDASI gav ytterligare 7 KML-specifika symptom: diarré, svullnad, utslag/hudförändring, muskelömhet/kramper, blåmärken/blödning lätt, sjukdomskänsla och huvudvärk. I del I (13 frågor) och KML-komponenten (7 frågor) fick varje fråga poäng från 0 till 10 där 0 indikerar att ett symptom inte finns och 10 indikerar att symtomet är "så illa som du kan föreställa dig". För del 1 kan totalpoängen därför variera från 0 till 130 och för CML 0 till 70. Del 2 registreras också på en skala från 0 till 10, men 0 indikerar nu att symtomet "inte störde" och 10 "störde helt". Den totala poängen kan variera från 0 till 60.