Erhöhte Adsorptionsmembranen während des kardiopulmonalen Bypasses

Die oXiris® Set-Verbindung zu CPB

• Die Systemsteuereinheit PrismafleX eXeed™ II (Baxter) wird verwendet, um CRRT bereitzustellen, und wird somit über die oXiris®-Set-Leitungen mit dem CPB-Kreislauf verbunden.
• Grundierung. Verwenden Sie zum Vorfüllen des oXiris®-Sets 2 l normale Kochsalzlösung gemäß den Softwareanweisungen.
• Verbindung. Unter Verwendung eines Dreiwegehahns muss das oXiris®-Set unmittelbar nach dem Oxygenator an die arterielle Leitung angeschlossen werden, um Blut in das oXiris®-Set abzuleiten und dann durch die Rücklaufleitung in das venöse Reservoir zurückzuführen. Für die Behandlung ist kein zusätzlicher Gefäßzugang erforderlich.
• Modalität. Die langsame kontinuierliche Ultrafiltrationsmodalität (SCUF-Modalität) muss ohne voreingestellte Ultrafiltrationsrate (Ultrafiltrationsrate: 0 ml/h) ausgewählt werden. Im PrismafleX eXeed™ II wurde ein Blutfluss zwischen 200–300 ml/min eingestellt (Blut wurde durch die arterielle Überdruckleitung direkt nach dem Oxygenator abgeleitet), um in das oXiris®-Set geliefert und dann durch das in das venöse Reservoir zurückgeführt zu werden Rückleitung.
• Alle Behandlungen sollten nach Erreichen des Full-Flow-CPB verabreicht werden.
• CRRT-Durchfluss, -Druck und -Alarme werden auf dem PrismafleX eXeed™ II-Bildschirm unabhängig vom CPB-Kreislauf gesteuert.
• Wenn CPB aus irgendeinem Grund gestoppt wird, sollte PrismafleX eXeed™ II vorübergehend gestoppt werden, um eine Alarmwarnung und/oder jeglichen Schaden für den Patienten zu vermeiden.
• Außer der systemischen Antikoagulation, die für das Herz-Lungen-Bypass-Pumpen erforderlich ist, ist keine zusätzliche Antikoagulationsmethode erforderlich.
• Die Klemme der Rücklaufleitung (blaue Klemme) sollte so eingestellt werden, dass ein leicht positiver Rücklaufdruck erreicht wird, um eine Niederdruck-Alarmwarnung zu vermeiden.

Anweisungen zur Entwöhnung von PrismafleX eXeed™ II. Beginnen Sie 5-10 min vor dem Ende der CPB mit dem Blutrückführungsverfahren in das venöse Reservoir der CPB unter Verwendung von 1 l normaler Kochsalzlösung. Verbinden Sie die Lösung mit dem Dreiwegehahn. Stellen Sie anschließend den PrismafleX eXeed™ II-Fluss auf 80–100 ml/min ein. Wählen Sie STOP auf dem PrismafleX eXeed™ II-Bildschirm. Stellen Sie den Dreiwegehahn so ein, dass Kochsalzlösung in die Arterienleitung des oXiris®-Sets fließen kann, und starten Sie PrismafleX eXeed™ II neu, um Blut in das venöse Reservoir zurückzuführen.

• Registrieren Sie alle Manöver, Änderungen und Anpassungen in den Softwareeinstellungen und alle technischen Probleme während des Verfahrens.

Die oXiris®-Membran wird während der gesamten CPB-Zeit nur zur Adsorption verwendet (es findet weder Konvektion noch Diffusion statt). Bei Verwendung des CPB-Flusses benötigt der Patient weder Zugang zu einem Venenkatheter noch Änderungen der normalen CPB-Einstellungen.

Das oXiris®-Membranset besteht aus einem 1,5 m2 großen Copolymer aus Acrylnitril und Natriummethylsulfonat (AN 69) mit einer mit Polyethylenimin behandelten Oberfläche und anhaftendem Heparin während der Herstellung des Sets [oXiris® (Baxter Gambro)].

Alle während der Studie entnommenen Blutproben werden aus dem CPB-Kreislauf oder zentralen Venenkathetern (Standardprotokoll für Herzchirurgie) entnommen.

Während der gesamten CPB-Zeit wird neben dem normalen Herzchirurgie-Assistenzteam ein zusätzliches CRRT-Expertenteam bei den Patienten anwesend sein, die für CPB-oXiris® randomisiert wurden.

Blutproben und alle Variablen werden gleichermaßen gesammelt und in der Kontrollgruppe (CPB-Standard) ohne Änderungen gegenüber der CPB-Standardpraxis registriert.

Unerwünschte Ereignisse werden (in weniger als 24 Stunden, wenn sie schwerwiegend sind) dem Sponsorenzentrum zur ordnungsgemäßen Bewertung gemeldet. Wenn das schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE) endgültig vom Studienausschuss im Zusammenhang mit dem Interventionsarm bewertet wird, muss die dringende Meldung an die Gesundheitsbehörden erfolgen, und die Studie sollte bis zu einer weiteren Entscheidung unterbrochen werden.

Die Ermittler garantieren eine korrekte Anwendung des Protokolls. Die Studiendaten werden von einem externen Überwachungsausschuss der Zentraleinheit für klinische Assay-Forschung (UCICEC - IDIBELL) überprüft. Monitore werden registrierte Daten aus dem Erhebungsdatenformular (CDF) mit Daten aus der Krankenakte des Patienten vergleichen. Die Krankenakten aller Patienten werden auf unbestimmte Zeit in elektronischem Format gespeichert, um bei Bedarf überprüft zu werden.

Wirksamkeitsbewertungen:

1. Registrierte Variablen und Nachverfolgung. Nierenfunktionsbezogene Parameter Plasmakreatinin und Urinausscheidung werden zu Studienbeginn, vor CPB, bei Aufnahme auf die Intensivstation, 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden nach CBP und alle 24 Stunden während der ersten Woche nach einer Herzoperation registriert, um CSA-AKI basierend auf zu bewerten KDIGO-AKI-Kriterien (KDIGO-Kriterien Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 1-138.) NAD im Urin (uNAD) wird ebenfalls bei der Aufnahme auf die Intensivstation quantifiziert. Die Nierenfunktion wird bei der Entlassung aus dem Krankenhaus überprüft.

   Entzündungsreaktionsparameter Interleukin-1β (IL-1β), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Monozyten-chemotaktisches Protein-1 (MCP-1), Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-6 (IL-6) , Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-18 (IL-18), Komplement 5a (C5a), High Mobility Binding Protein 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alpha , Leukozytenzahl, Laktat, D-Dimer, freies Plasmahämoglobin, HO-1, freies Eisen und Lipopolysaccharid (LPS)-Spiegel werden im Plasma bestimmt. Diese Bestimmungen werden zu Beginn (0 Stunden) und zu den Zeitpunkten T1 (bei Ende der CPB), T2 (Aufnahme auf der Intensivstation) und T3 (24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation).

   Übliche Laborparameter Plasmaharnstoff, Kalium, Albumin, Magnesium, Phosphat, Glukose, Natrium, Chlorid, AST, ALT, Blutzellzahl und Gerinnungszeiten werden nach dem üblichen Herzchirurgieprotokoll bestimmt (alle 8 Stunden während der ersten 24 Stunden).

   Klinische und respiratorische Parameter Hämodynamische und respiratorische Parameter werden stündlich registriert. Arterielle und venöse Blutgase mit arteriellem Laktat werden in den ersten 24 Stunden alle 8 Stunden bestimmt. Temperatur, Herzfrequenz, arterieller Blutdruck (systolisch, diastolisch und Mittelwert), zentralvenöser Druck, Vasopressor- und/oder inotrope Dosis werden während der Operation und auf der Intensivstation gemäß dem Standardprotokoll registriert.

   Demografische und klinische Daten Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, relevante klinische Aufzeichnungen, frühere oder chronische Medikation, Art der Herzoperation, Operationszeiten, Dauer der CPB, chirurgische Komplikationen, Bluttransfusionen während und nach der Operation, prognostische Scores (SOFA, APACHE II und SAPS II), Aufenthalt auf der Intensivstation, Krankenhausaufenthalt. Klinisches Ergebnis (Überleben bei Entlassung, 28 und 90 Tage) und renales Ergebnis (Nierenfunktion und RRT-Anforderungen).

2. Techniken. Lipopolysaccharid (LPS) Die Plasmakonzentration von LPS wird mit einem Limulus-Amöbozytenlysat (LAL)-Test gemessen (Levin, J, et al. Thrombosis Et Diathesis Haemorrhagica. 1968; 19:186). Diese Technik wird durchgeführt, wenn proteolytische LAL-Faktoren durch LPS aktiviert werden. Hierfür wird das Kit von Life Technologies verwendet (Thermo Fischer Scientific).

NAD Harn- und Blutspiegel von NAD werden nach 0 Stunden und zu den Zeitpunkten T1 (Ende der CPB), T2 (Aufnahme auf der Intensivstation) und T3 (24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation) unter Anwendung von Multiplex-Massenspektrometrietechniken bestimmt.

Zytokinanalyse IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα Quantifizierung wird mit neuer Multiplex-Technologie durchgeführt. Es wird das Magnetkugelsystem MILLIPLEX (Millipore) verwendet.

LPS-, NAD- und Cytokin-Analysen werden alle nach Abschluss der Rekrutierung durchgeführt und in der Zwischenzeit werden alle Proben sicher bei -70 °C gelagert.

Statistische Methoden (zur Analyse primärer und sekundärer Endpunkte):

Die statistische Analyse wird vom Statistikermittler durchgeführt, der keine Rolle bei der Patientenauswahl, Randomisierung oder Nachsorge spielt. SPSS v. 20.0 für die statistische Analyse wird verwendet. Die Variablenverteilung wird untersucht und die logarithmische Transformation wird auf jene Variablen angewendet, die keine Normalverteilung aufweisen, vermutlich Zytokin- und LPS-Spiegel. Eine univariate Analyse zum Vergleich klinischer, demografischer, biochemischer, metabolischer, hämodynamischer und respiratorischer Baseline-Variablen zwischen beiden Armen (CPB-oXiris® und CPB-Standard) wird mit einem zweiseitigen t-Test für kontinuierliche Variablen und einem Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen durchgeführt .

Mehrfach bestimmte Variablen (T0, T1, T2, T3) werden mit einem einfachen ANOVA-Test mit wiederholten Messungen analysiert, um Unterschiede zwischen beiden Armen aufzuzeigen. Es wird eine multivariate Analyse durchgeführt, um diese klinisch relevanten Störvariablen zu kontrollieren und Unterschiede bei den Ausgangswerten aufzudecken. Entsprechend der Hypothese und der abhängigen Variablen der Studie verwenden die Prüfer eine Überlebensanalyse (um CSA-AKI innerhalb der ersten Woche nach der Operation zu untersuchen) mit einem Cox-Regressionsmodell oder einem hierarchischen multiplen linearen Regressionsmodell, wenn die abhängige Variable kontinuierlich ist (z , uNAD). Armintervention (CPB-oXiris®, CPB-Standard) wird als wichtigste unabhängige Variable betrachtet, die andere unabhängige Kontrollvariablen hinzufügt.

Da die Studie Zytokin- und LPS-Spiegel zu vier verschiedenen Zeitpunkten (T0, T1, T2, T3) misst, wird die Fläche unter der Kurve (AUC) für jedes Zytokin berechnet, um die statistische Aussagekraft zu maximieren und die Anzahl der Kontrollvariablen zu reduzieren LPS während der ersten 24 Stunden. Aufgrund dieses statistischen Manövers erhalten die Forscher eine kontinuierliche Variable, die jeden Zytokin-LPS-Spiegel während des biochemischen Studienzeitraums (24 Stunden) darstellt. Um zu beurteilen, ob die Verbesserung der Armintervention in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit mit den Zytokin- und/oder LPS-Spiegeln während der ersten 24 Stunden in Zusammenhang stehen könnte, wird eine komplementäre Mediationsanalyse unter Berücksichtigung von Zytokin-LPS (dargestellt durch AUC) als Mediator zwischen dem durchgeführt unabhängige Variable (Interventionsarm) und den von uns untersuchten Effekt.