Nab-Paclitaxel und Atezolizumab vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigtes primäres invasives Adenokarzinom der Brust mit einer Größe des Primärtumors von mindestens 1,5 cm oder mindestens 1 durch Biopsie bestätigter befallener Lymphknoten > 1,5 cm, entweder durch Mammographie, Ultraschall oder Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust

• Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Expression beide < 10 % laut Immunhistochemie (IHC) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativ oder nicht amplifiziert, wie von der aktuellen American Society of Clinical Oncology (ASCO) bestimmt – Kriterien des College of American Pathologists (CAP), die wie folgt lauten: HER2-Test durch IHC als 0 oder 1+; wenn HER2 2+ ist, muss ISH (In-situ-Hybridisierung) durchgeführt werden; HER2 ist positiv für die Genamplifikation, wenn: - IHC 3+ basierend auf einer vollständigen, intensiven Färbung der Umfangsmembran - ISH-positiv basierend auf:

  • Durchschnittliche Einzelsonden-HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale/Zelle
  • Dual-Sonde HER2/Chromosomenzählungssonde (CEP)17 Verhältnis >= 2,0; mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 4,0 Signale/Zelle
  • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0; mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
  • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0; mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale/Zelle
• Keine vorherige Behandlung des primären invasiven Adenokarzinoms der Brust wie Bestrahlung, Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie, Prüftherapie oder Operation außer der Anthracyclin- und Cyclophosphamid-Chemotherapie mit oder ohne 5-Fluorouracil; Behandlung des duktalen Karzinoms in situ ist erlaubt, wie Operation, Hormontherapie und Strahlentherapie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Baseline Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm-Scans mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 %
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 Zellen/µl
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 2500/uL
• Lymphozytenzahl >= 300/ul
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 3,0 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN; dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird; Männer in der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von nab-Paclitaxel müssen ebenfalls Verhütungsmittel anwenden; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind Frauen, die nicht länger als 1 Jahr postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen innerhalb von 72 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation für Frauen im gebärfähigen Alter
• Klassifiziert als unzureichende Tumorschrumpfung durch Bildgebung (< 80 % Schrumpfung nach 4 Zyklen Anthrazyklin-basierter Chemotherapie basierend auf diagnostischer Bildgebung)

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Bekannte metastatische Erkrankung
• < 5 Jahre frei von maligner Vorerkrankung mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Übergangszellkarzinom
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierter-Zell-Tod-Ligand 1 (PD-1), einem Anti-Programmierter-Zell-Tod-Ligand 1 (PD-L1), einem Anti-Programmierter-Zell-Tod-Ligand 2 (PD-L2), einem Anti-Differenzierungscluster ( CD)137 oder antizytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, einer größeren Operation unterzogen
• Unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Schwerwiegende interkurrente Infektionen oder nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch diese Therapie gefährdet sein könnte
• Psychiatrische Störungen oder andere Zustände, die den Probanden unfähig machen, die Anforderungen der Protokolle zu erfüllen
• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse B. Vaskulitis oder Glomerulonephritis; Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein; Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen; Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Patienten mit Psoriasis müssen sich einer ophthalmologischen Ausgangsuntersuchung unterziehen, um okulare Manifestationen auszuschließen , Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken, Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z Dipropionat 0,05 %), keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
• Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C; Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind geeignet; Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist
• Aktive Tuberkulose
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird; Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie; Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. Dexamethason vor der Anthrazyklin-basierten Chemotherapie gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt

• Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, der die Teilnahme an der Studie oder die Sicherheit beeinträchtigen würde, wie z. B. einer der folgenden:

  • Aktive, klinisch signifikante Infektion, entweder Grad > 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 4.03 des National Cancer Institute (NCI) oder die Verwendung von parenteralen antimikrobiellen Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 des Studienmedikaments
  • Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Atezolizumab oder Nab-Paclitaxel
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine