Nab-Paclitaxel e Atezolizumab prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• Adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella confermato istologicamente con dimensioni del tumore primario di almeno 1,5 cm, o almeno 1 biopsia confermata con coinvolgimento linfonodale > 1,5 cm, all'imaging mediante mammografia, ecografia o risonanza magnetica mammaria (MRI)

• Espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) entrambi < 10% mediante immunoistochimica (IHC) e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo o non amplificato come determinato dall'attuale American Society of Clinical Oncology (ASCO)- Criteri del College of American Pathologists (CAP) che sono i seguenti: test HER2 secondo IHC come 0 o 1+; se HER2 è 2+, deve essere eseguita la ISH (ibridazione in situ); HER2 è positivo per l'amplificazione genica se: - IHC 3+ sulla base di una colorazione della membrana circonferenziale completa, intensa - ISH positivo sulla base di:

  • Numero medio di copie HER2 a sonda singola >= 6,0 segnali/cella
  • Rapporto HER2/sonda di enumerazione cromosomica (CEP)17 a doppia sonda >= 2,0; con un numero medio di copie di HER2 >= 4,0 segnali/cella
  • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda >= 2,0; con un numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali/cella
  • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0; con un numero medio di copie di HER2 >= 6,0 segnali/cella
• Nessun trattamento precedente per l'adenocarcinoma invasivo primario della mammella come irradiazione, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, terapia sperimentale o chirurgia diversa dalla chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide con o senza 5-fluorouracile; è consentito il trattamento del carcinoma duttale in situ, come la chirurgia, la terapia ormonale e la radioterapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma al basale con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/uL
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/uL
• Conta dei linfociti >= 300/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN; questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile
• Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza; anche gli uomini in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di nab-paclitaxel devono usare la contraccezione; le donne in età fertile (WOCBP) sono donne che non sono state in postmenopausa da più di 1 anno o che sono state sottoposte a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale
• Test di gravidanza su siero o urina negativo per le donne entro 72 ore dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio per le donne in età fertile
• Classificato come avente un restringimento del tumore insufficiente mediante imaging (<80% restringimento dopo 4 cicli di chemioterapia a base di antracicline basato su imaging diagnostico)

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o che allattano
• Malattia metastatica nota
• Malattia senza precedenti tumori maligni da < 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo, del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma a cellule transizionali
• Ha ricevuto una precedente terapia con un ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1), ligando anti-morte cellulare programmata 2 (PD-L2), anti-cluster di differenziazione ( CD)137, o anticorpo anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint)
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
• Malattia infiammatoria intestinale incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II), angina instabile o aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci
• Gravi infezioni intercorrenti o malattie mediche non maligne che sono incontrollate o il cui controllo può essere compromesso da questa terapia
• Disturbi psichiatrici o altre condizioni che rendano il soggetto incapace di ottemperare alle prescrizioni dei protocolli
• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite; possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune trattati con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide; i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile possono essere ammissibili; i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: i pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari , l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA), la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad esempio, idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%), nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C; i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti HBc]) sono idonei; i pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio; la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio; i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. desametasone prima della chemioterapia a base di antracicline per la nausea) possono essere arruolati nello studio; è consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio fludrocortisone)

• Malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione o la sicurezza dello studio, come una delle seguenti:

  • Infezione attiva, clinicamente significativa di grado > 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione (v) 4.03 o che richiede l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale entro 14 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio
  • Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di atezolizumab o nab-paclitaxel
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione