Verbesserung der depressiven Stimmung durch Nikotindosierung (Depressed MIND-Studie)

Eine Spätdepression (LLD) ist sowohl durch affektive Symptome als auch durch kognitive Defizite gekennzeichnet. Das gleichzeitige Auftreten kognitiver Defizite bei LLD ist ein klinisch relevanter Phänotyp, der durch erhebliche Behinderung und schlechte Reaktion auf Antidepressiva gekennzeichnet ist. Kognitive Defizite können auch bei erfolgreicher antidepressiver Behandlung bestehen bleiben und das Risiko eines Depressionsrückfalls erhöhen. Trotz der klinischen Bedeutung kognitiver Defizite bei LLD gibt es keine etablierten Behandlungen, die speziell auf die Kognition in dieser Population abzielen. Der Mangel an Behandlungen, die kognitive Defizite bei Depressionen verbessern, ist ein Mangel an aktuellen Therapeutika.

Die Modulation des cholinergen Systems durch Stimulation des Nikotinrezeptors kann sowohl die Stimmung als auch die Wahrnehmung bei depressiven älteren Menschen verbessern. Klinisch verbessert transdermales Nikotin die Stimmung bei Rauchern und eine placebokontrollierte Pilotstudie mit nicht rauchenden Erwachsenen ergab, dass transdermales Nikotin die Stimmung deutlich verbesserte. In einer früheren Studie, in der leichte kognitive Beeinträchtigungen untersucht wurden, verbesserte transdermales Nikotin sicher die kognitive Funktion bei Tests der Aufmerksamkeit, des episodischen Gedächtnisses und der Verarbeitungsgeschwindigkeit. Dieselben kognitiven Bereiche sind bei LLD beeinträchtigt. Die Forscher nehmen an, dass diese Auswirkungen auf Stimmung und Kognition durch die Wirkung von Nikotin vermittelt werden, um die Aktivität des kognitiven Kontrollnetzwerks zu erhöhen und die Aktivität des Default Mode Network (DMN) zu reduzieren. Dieses Muster der Netzwerkaktivität bei Aufgaben, die externe Aufmerksamkeit erfordern, ist mit einer besseren Aufgabenleistung verbunden. Darüber hinaus verringert die Wirkung von Nikotin auf diese Netzwerke, wie bei Rauchern zu beobachten ist, die Neigung der Depression zu negativ bewerteten Reizen und verringert das Grübeln.

Die zentrale Hypothese ist, dass transdermales Nikotin bei LLD die Depression sicher verbessert, indem es die Aktivität in kognitiven Kontrollregionen erhöht und die Aktivität in DMN-Regionen verringert. Dies führt zu einer verminderten Aufmerksamkeitsneigung und Reaktivität gegenüber negativen Reizen. Eine sekundäre Hypothese ist, dass transdermales Nikotin durch dieselben Netzwerkeffekte auch die subjektive und objektive kognitive Leistung verbessert.

Hauptziel 1: Feststellung, ob die Verabreichung von transdermalem Nikotin über 12 Wochen die klinischen Symptome bei Patienten mit LLD mit subjektiver kognitiver Beeinträchtigung (SCI) verbessert.

Hypothese 1: Die transdermale Nikotinverabreichung führt zu einer Verringerung des Schweregrads der Depression, gemessen anhand der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS; primäres Stimmungsergebnis). Es wird auch zu einer Verbesserung der umfassenderen Beurteilung der depressiven Symptomatik führen, einschließlich Anhedonie, Apathie, Müdigkeit, Schlaf und Grübeln (sekundäre Ergebnisse).

Hypothese 2: Die transdermale Nikotinverabreichung führt zu einer Verbesserung der Aufmerksamkeitsleistung bei der Conner's Continuous Performance Task (CPT; primäres kognitives Ergebnis). Es wird auch zu einer Verbesserung der subjektiven und objektiven kognitiven Leistung bei anderen Aufgaben führen, bei denen Aufmerksamkeit, episodisches Gedächtnis, Arbeitsgedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktion (sekundäre Ergebnisse) gemessen werden.

Sekundäres Ziel 2: Feststellung, ob die Verabreichung von transdermalem Nikotin über 12 Wochen die kanonische intrinsische funktionelle Netzwerkaktivität bei LLD mit SCI moduliert.

Hypothese 3: Bei wiederholter Verabreichung der Posner-Aufgabe der externen Aufmerksamkeit führt die transdermale Nikotinverabreichung zu einer erhöhten Aktivität innerhalb des kognitiven Kontrollnetzwerks und einer verringerten Aktivität innerhalb des Standardmodusnetzwerks.

Hypothese 4: Die transdermale Nikotinverabreichung führt zu einer erhöhten funktionellen Konnektivität innerhalb des kognitiven Kontrollnetzwerks und einer verringerten Konnektivität innerhalb des Standardmodusnetzwerks im Ruhezustand.

Hypothese 5: Veränderungen der intrinsischen Netzwerkaktivität/Konnektivität bei transdermaler Nikotinverabreichung werden mit Veränderungen der Stimmungssymptome sowie der subjektiven und objektiven kognitiven Leistung verbunden sein.