Frühe versus späte FDG-PET/CT bei Blasenkrebs

Hintergrund: In Dänemark wird jedes Jahr bei etwa 900 Patienten invasiver Blasenkrebs (BC) diagnostiziert. Bei etwa 50 % wird ein nicht muskelinvasiver BC (T1) und bei etwa 50 % ein muskelinvasiver BC (T2-4) diagnostiziert. Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen beträgt 75 % bis 25 % und das Durchschnittsalter aller diagnostizierten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt 73 Jahre (Bereich 32 bis 98) (nationale Daten vom 1. September 2014 bis 31. August 2015).1 Ein Drittel aller diagnostizierten Patienten wird mit einer chirurgischen Entfernung der Harnblase, einer radikalen Zystektomie (RC), behandelt. Weitere 14 % erhalten eine kurativ geplante Strahlentherapie. In der Abteilung für Urologie des Universitätsklinikums Aarhus werden jedes Jahr etwa 120 Patienten mit RC aufgrund von BC behandelt.

2-[18F]-Fluor-2-desoxy-D-glucose (FDG) – Positronenemissionstomographie (PET)/Computertomographie (CT) ist Standard für das Primärstadium am Universitätskrankenhaus Aarhus, Dänemark, bei der Beurteilung von Patienten mit muskelinvasivem BC vor radikaler kurativer Behandlung.

Die Beurteilung des Krankheitsstadiums erfolgt durch getrennte Untersuchung auf Lymphknotenmetastasen und nicht-lokale Metastasen.

FDG ist ein radioaktiv markiertes Glukoseanalogon, das als Tracer für Zellen mit hoher Glukoseaufnahme verwendet wird. Die Glukoseaufnahme in den meisten bösartigen Zellen ist viel höher als die Glukoseaufnahme in normalen Zellen. Aus diesem Grund kann FDG als Tracer bei der Diagnose von Krebserkrankungen und damit auch von BC eingesetzt werden. Allerdings ist FDG kein krebsspezifischer Tracer. Zellen des Immunsystems wie neutrophile Leukozyten, Makrophagen und Lymphozyten weisen ebenfalls eine hohe Glukoseaufnahme und damit eine hohe FDG-Aufnahme auf. Da es sich um ein Glukoseanalogon handelt, ähnelt die Aufnahme von FDG in den Zellen der Aufnahme von Glukose durch das Transportprotein GLUT-1. Innerhalb der Zellen wird FDG durch das Enzym Hexokinase zu FDG-6-Phosphat phosphoryliert. FDG-6-Phosphat wird nicht weiter verstoffwechselt und bleibt in den Zellen hängen. Bösartige Zellen neigen dazu, sowohl GLUT-1 als auch Hexokinase hochzuregulieren, was zu einer erhöhten FDG-Aufnahme in Krebszellen führt. Dadurch wird die Darstellung des Primärtumors und möglicher Metastasen, aber auch möglicher entzündlicher Veränderungen optimiert.

Nach intravenöser Injektion von FDG kann die Verteilung von FDG im Körper durch einen PET-Scan visualisiert werden. Die FDG-PET verfügt über eine hohe Empfindlichkeit bei der Erkennung selbst kleiner bösartiger Veränderungen, ist jedoch nicht sehr spezifisch, um die anatomische Lokalisierung dieser Veränderungen anzuzeigen. Daher wird die FDG-PET mit einem CT-Scan kombiniert, der eine hohe Empfindlichkeit bei der anatomischen Lokalisierung aufweist. Hybride PET/CT-Scanner werden mittlerweile häufig für die Bildgebung eingesetzt.

Internationale Studien haben gezeigt, dass die FDG-PET/CT der alleinigen CT und Magnetresonanztomographie (MR) bei der Erkennung von Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit BC überlegen ist.2,3

Ziel: Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob späte FDG-PET/CT-Bilder nach intravenöser FDG-Injektion eine höhere Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung lokaler Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit muskelinvasivem BC aufweisen als FDG-PET/CT-Bilder 60 Minuten danach FDG-Injektion. Letzteres Verfahren war bisher routinemäßig.

Hypothese: FDG-PET/CT nach 180 Minuten nach der Injektion (PI) weist eine höhere Spezifität auf als FDG-PET/CT nach 60 Minuten PI hinsichtlich der Differenzierung zwischen lokalen Lymphknotenmetastasen und gutartigen entzündlichen Veränderungen in lokalen Lymphknoten bei der Beurteilung von Patienten mit Muskeln invasives BC vor radikaler Behandlung.

Methode: 200 aufeinanderfolgende Patienten, bei denen ein muskelinvasiver BC diagnostiziert wurde und die für eine radikale Zystektomie in Frage kommen, werden mit einem FDG-PET/CT-Scan als primäres Stadieneinteilung zur Beurteilung lokaler Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen untersucht. Bei unserem Standardverfahren erhält der Patient intravenöses FDG und ruht sich 30 Minuten lang aus. Nach 60 Minuten wird ein PET/CT-Scan durchgeführt. Der PET/CT-Scan wird über einen Zeitraum von 25–40 Minuten durchgeführt. In dieser Studie wird bei den eingeschlossenen Patienten ein zusätzlicher PET/CT-Scan (niedrige Dosis) des Beckenbereichs durchgeführt, der 180 Minuten PI durchgeführt wird.

Die FDG-PET/CT-Scans werden von einem erfahrenen Facharzt für Nuklearmedizin zusammen mit einem erfahrenen Facharzt für Radiologie ausgewertet. Die SUVmax-Werte regionaler Lymphknoten auf frühen und späten Bildern werden mit der Histologie entfernter Lymphknoten verglichen.

Die Lymphknotendissektion während der Zystektomie wird nach einer erweiterten Vorlage mit der Aortenbifurkation als proximaler Grenze durchgeführt. Lymphknoten oder Lymphknotenpakete, die im präoperativen PET/CT FDG-positiv sind, werden nach Möglichkeit gesondert markiert zur pathologischen Beurteilung eingesandt. Alle präparierten Lymphknoten werden einer pathologischen Untersuchung unterzogen.

Die histologische Untersuchung wird von einem Spezialisten des Instituts für Pathologie an histologischem Gewebe entweder aus einer Nadelbiopsie oder aus präparierten Lymphknoten zum Zeitpunkt der Zystektomie durchgeführt.

Die Studie wird vom 1. Januar 2017 bis zum Einschluss von insgesamt 100 Patienten stattfinden, was voraussichtlich bis Ende 2018 der Fall sein wird.

Ethische Aspekte:

Patienten, die in diese Studie einbezogen werden, erhalten aufgrund der besonders niedrigen CT-Dosis des Beckenbereichs nur eine geringe zusätzliche Strahlendosis (1-1 1/2 mSv). Die Patienten erhalten keine weitere Strahlendosis von der FDG. Aufgrund des zusätzlichen PET/CT-Scans 2 Stunden nach dem ersten PET/CT-Scan haben die Patienten einen längeren Aufenthalt im Department of Nuclear & PET Center. Die Dauer des zusätzlichen Scans des Beckenbereichs beträgt 6-8 Minuten. Die Strahlendosis der Standard-FDG-PET/CT bei Blasenkrebs beträgt 18–28 mSv.

Die regionale Ethikkommission der Region Mitteldänemark wurde über die Studie informiert. Sie betrachteten dies als Qualitätssicherung und hatten daher keine Einwände gegen die Durchführung der Studie.

Nach einem Jahr Einschluss werden vorläufige Ergebnisse ausgewertet. Es wird erwartet, dass bis zu diesem Zeitpunkt 50 Patienten eingeschlossen werden.

Perspektiven: Heutzutage ist es gängige Praxis, dass alle Patienten, bei denen aufgrund von BC möglicherweise eine Zystektomie in Frage kommt, vor der Behandlung eine FDG-PET/CT durchführen lassen, um ihr Krankheitsstadium zu beurteilen. Die Sensitivität der FDG-PET/CT zur Erkennung bösartiger lokaler Lymphknoten ist hoch. Die Spezifität ist jedoch umgekehrt proportional zum SUVmax-Grenzwert. Wenn eine Methode zur Verbesserung der Spezifität gefunden werden könnte, würde dies einen erheblichen Unterschied für einige der Patienten bedeuten, die aufgrund ihres BC möglicherweise eine bessere Behandlung erhalten und mit der Zeit eine geringere Mortalität aufweisen.

Wenn die Studie ergibt, dass der PET-Scan 180 Minuten nach der FDG-Injektion eine höhere Spezifität bei der Erkennung bösartiger lokaler Lymphknoten bei Patienten mit BC aufweist als der PET-Scan nach 60 Minuten, werden wir unser Verfahren entsprechend ändern. Infolgedessen ist es besser, die BC-Patienten vor einer möglichen Heilbehandlung zu untersuchen.