IMPACT-Studie: Verbesserung der Schwangerschaft bei APS mit Certolizumab-Therapie
Certolizumab zur Vorbeugung von Schwangerschaftskomplikationen bei Hochrisikopatientinnen mit APS oder SLE – (IMPACT-Studie: IMProve Pregnancy in APS With Certolizumab Therapy)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die am häufigsten bei Frauen im gebärfähigen Alter auftritt und mit Thrombosen und unerwünschten Schwangerschaftsausgängen (APOs) wie fetalem Verlust und Frühgeburt aufgrund schwerer Präeklampsie (LE) oder Plazentainsuffizienz ( PI). Die traditionelle Therapie für APS während der Schwangerschaft war ein Heparinmittel und niedrig dosiertes Aspirin. In PROMISSE, einer prospektiven Beobachtungsstudie mit 724 Patientinnen, führten jedoch 44 % der Schwangerschaften bei Frauen mit APS und LAC trotz Behandlung mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirin zu APOs.
Die APOs bei Frauen mit APS und LAC sind auf das Versagen einer adäquaten Vaskularisierung der sich entwickelnden Plazenta und den daraus folgenden unzureichenden Blutfluss zur Plazenta und zum Fötus zurückzuführen. Mausmodelle von APS zeigen, dass eine schlechte plazentare Vaskularisation bei APS eine Folge einer Entzündung in der Plazenta ist. Diese Entzündung führt zur Rekrutierung von Neutrophilen und zur Freisetzung von mehr Entzündungsmediatoren und antiangiogenen Faktoren. Im Mausmodell ist der Tumornekrosefaktor-alpha ein entscheidender nachgeschalteter Effektor der abnormalen Plazentaentwicklung und fetalen Schäden, und die Tumornekrosefaktor-alpha-Blockade während der Schwangerschaft stellt das angiogene Gleichgewicht wieder her, normalisiert die Plazentavaskularisierung und rettet Schwangerschaften.
Basierend auf unseren Beobachtungen in PROMISSE und den günstigen Ergebnissen der Tumornekrosefaktor-Alpha-Blockade in unseren Mausmodellen stellen wir die Hypothese auf, dass die Tumornekrosefaktor-Alpha-Blockade die Rate des fetalen Todes und der Frühgeburtlichkeit aufgrund von LE und PI bei Frauen mit deutlich verringern wird APS und LAC. Die Studienforscher wollen feststellen, ob die Tumornekrosefaktor-Alpha-Blockade während der Schwangerschaft, zusätzlich zu einer Therapie mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirin, (1) die APO-Rate bei Frauen mit klinischem APS und LAC reduziert und (2) angiogene Marker verändert von schlechter plazentarer Vaskularisierung. Die Prüfärzte werden eine Open-Label-Studie mit Certolizumab (einem Tumornekrosefaktor-Alpha-Inhibitor, der die Plazenta nicht passiert) durchführen. Das Therapieschema mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirieren ist eine Standardbehandlung für diese Patientenpopulation und wird nicht als Teil der Forschungsintervention angesehen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Joseph worden
- Telefonnummer: 801-585-7617
- E-Mail: joseph.worden@hsc.utah.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Elizabeth Turner
- Telefonnummer: 801-585-0591
- E-Mail: elizabeth.e.turner@hsc.utah.edu
Studienorte
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2K4
- Rekrutierung
- TRIO Advancing Reproductive Care
-
Kontakt:
- Karen Spitzer, MSc
- Telefonnummer: 416-506-9203
- E-Mail: kspitzer@triofertility.com
-
Hauptermittler:
- Carl Laskin, MD
-
-
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
- Rekrutierung
- Hospital for Special Surgery
-
Kontakt:
- Marta Guerra, MS
- Telefonnummer: 212-774-7361
- E-Mail: guerram@hss.edu
-
Hauptermittler:
- Jane Salmon, MD
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84132
- Rekrutierung
- University of Utah
-
Kontakt:
- Joseph worden
- Telefonnummer: 801-585-7617
- E-Mail: joseph.worden@hsc.utah.edu
-
Hauptermittler:
- D. Ware Branch, MD
-
Kontakt:
- Elizabeth K Turner
- Telefonnummer: 801-585-0591
- E-Mail: elizabeth.e.turner@hsc.utah.edu
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Schwanger im Sinne eines positiven Tests auf erhöhtes ß-HCG und mit einem lebenden Embryo angemessener Größe laut Ultraschall, aber
- Antiphospholipid-Syndrom (APS);
- Positiv für LAC bei zwei oder mehr Gelegenheiten mit einem Abstand von mehr als 12 Wochen innerhalb der letzten 18 Monate. Wenn ein Kandidat für die Studie neu diagnostiziert wird (
- Alter 18-40 (+364 Tage) Jahre alt und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben
- Laborhämatokrit > 26 % zum Zeitpunkt des Screenings.
Die Diagnose von APS und LAC wird von einem der Co-PIs für jeden Fall durch eine Überprüfung der Krankenakten bestätigt.
Ausschlusskriterien:
- Hypertonie (BP > 140/90) beim Screening vorhanden;
- Mehrlingsschwangerschaft;
- Typ-1- oder Typ-2-Diabetes vor der Schwangerschaft;
- SLE-Patienten, die Prednison > 10 mg/Tag benötigen;
- Thrombozytenzahl
Frauen, die derzeit mehr als 10 mg Prednison täglich wegen einer anderen Autoimmunerkrankung als Immunthrombozytopenie einnehmen;
a. Mehr als 60 mg einmal täglich in einem ausschleichenden Regime oder 20 mg einmal täglich in einem Erhaltungsregime bei Immunthrombozytopenie
- Frauen mit Urinausscheidung von mehr als 500 mg (0,5 g) pro Tag (Fleckurin-Protein/Kreatinin-Verhältnis 0,5);
- Serumkreatinin >1,2 mg/dl
- Vorgeschichte von Tuberkulose oder unbehandelter positiver PPD;
- Frauen mit einer Tuberkulin-Hauttestinduration von 5 mm oder mehr; oder positiver quantiFERON-Gold-Test
- Frauen mit positivem HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Status;
Bekannte Kontraindikationen oder relative Kontraindikationen für Certolizumab:
- Aktive Infektion, z. B. chronische Hepatitis B
- Vorgeschichte einer rezidivierenden Infektion, z. B. rezidivierende Zellulitis oder opportunistische Infektion
- Anamnese früherer aktiver/behandelter endemischer Mykosen in den letzten zwei Jahren (einschließlich Kokzidioidomykose, Blastomykose oder Histoplasmose)
- Geschichte der Herzinsuffizienz
- Anamnese einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung oder Guillian-Barre-Syndrom
- Geschichte der hämatologischen Malignität
- Frühere Nebenwirkung auf Certolizumab oder andere Anti-TNF-α-Mittel
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Certolizumab Pegol
Allen Teilnehmern wird Certolizumab verabreicht [400 mg (verabreicht als zwei subkutane Injektionen von 200 mg) zu Beginn und 2 und 4 Wochen später, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen danach. Die erste Certolizumab-Dosis wird nach 8 Wochen und 6 Tagen der Schwangerschaft verabreicht und nach 27 Wochen und 6 Tagen abgesetzt. Die Therapie mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirin ist eine Standardbehandlung für diese Patientenpopulation und wird nicht als Teil der Forschungsintervention angesehen. |
Certolizumab [400 mg (verabreicht als zwei subkutane Injektionen von 200 mg) zu Beginn und 2 und 4 Wochen später, gefolgt von 200 mg jede zweite Woche danach] Die 1. Dosis von Certolizumab wird nach 8 Wochen und 6 Tagen der Schwangerschaft verabreicht und nach 27 Wochen abgesetzt 6 Tage. Die Therapie mit Heparin und niedrig dosiertem Aspirin ist eine Standardbehandlung für diese Patientenpopulation und wird nicht als Teil der Forschungsintervention angesehen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Fetaler Tod und/oder Frühgeburt (
Zeitfenster: 8 Wochen Schwangerschaft bis 6 Wochen nach der Geburt
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Eines der folgenden Ergebnisse stellt ein primäres Ergebnis dar:
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8 Wochen Schwangerschaft bis 6 Wochen nach der Geburt
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zusätzliche unerwünschte Ergebnisse oder relevante Bedenken, möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienintervention
Zeitfenster: 8 Wochen Schwangerschaft bis 6 Wochen nach der Geburt
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Eines der folgenden Ereignisse wird als sekundäres Ergebnis angesehen:
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8 Wochen Schwangerschaft bis 6 Wochen nach der Geburt
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: D. Ware Branch, MD, University of Utah
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Pijnenborg R, Vercruysse L, Hanssens M. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts and controversies. Placenta. 2006 Sep-Oct;27(9-10):939-58. doi: 10.1016/j.placenta.2005.12.006. Epub 2006 Feb 20.
- Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B. The cost of prematurity: quantification by gestational age and birth weight. Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92. doi: 10.1016/s0029-7844(03)00617-3.
- Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003 Mar;111(5):649-58. doi: 10.1172/JCI17189.
- Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.
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- Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A, Pons-Estel GJ, Ramire de Jesus G, Erkan D. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Nov;65(11):1869-73. doi: 10.1002/acr.22066.
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- de Jesus GR, Agmon-Levin N, Andrade CA, Andreoli L, Chighizola CB, Porter TF, Salmon J, Silver RM, Tincani A, Branch DW. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force report on obstetric antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2014 Aug;13(8):795-813. doi: 10.1016/j.autrev.2014.02.003. Epub 2014 Mar 17.
- Girardi G, Berman J, Redecha P, Spruce L, Thurman JM, Kraus D, Hollmann TJ, Casali P, Caroll MC, Wetsel RA, Lambris JD, Holers VM, Salmon JE. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest. 2003 Dec;112(11):1644-54. doi: 10.1172/JCI18817. Erratum In: J Clin Invest. 2004 Feb;113(4):646.
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- Gnanendran L, Bajuk B, Oei J, Lui K, Abdel-Latif ME; NICUS Network. Neurodevelopmental outcomes of preterm singletons, twins and higher-order gestations: a population-based cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Mar;100(2):F106-14. doi: 10.1136/archdischild-2013-305677. Epub 2014 Oct 30.
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- Berman J, Girardi G, Salmon JE. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss. J Immunol. 2005 Jan 1;174(1):485-90. doi: 10.4049/jimmunol.174.1.485.
- Redecha P, Tilley R, Tencati M, Salmon JE, Kirchhofer D, Mackman N, Girardi G. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody induced fetal injury. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2423-31. doi: 10.1182/blood-2007-01-070631. Epub 2007 May 29.
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- Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol. 1992 May;166(5):1318-23. doi: 10.1016/0002-9378(92)91596-3.
- Yelnik CM, Laskin CA, Porter TF, Branch DW, Buyon JP, Guerra MM, Lockshin MD, Petri M, Merrill JT, Sammaritano LR, Kim MY, Salmon JE. Lupus anticoagulant is the main predictor of adverse pregnancy outcomes in aPL-positive patients: validation of PROMISSE study results. Lupus Sci Med. 2016 Jan 12;3(1):e000131. doi: 10.1136/lupus-2015-000131. eCollection 2016.
- Clark CA, Laskin CA, Spitzer KA. Anticardiolipin antibodies and recurrent early pregnancy loss: a century of equivocal evidence. Hum Reprod Update. 2012 Sep-Oct;18(5):474-84. doi: 10.1093/humupd/dms020. Epub 2012 Jun 13.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Autoimmunerkrankungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen und Schwangerschaftskomplikationen
- Urogenitale Erkrankungen
- Schwangerschaftskomplikationen
- Antiphospholipid-Syndrom
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Entzündungshemmende Mittel
- Antirheumatika
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren
- Certolizumab Pegol
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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