Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AG-348 bei regelmäßig transfundierten erwachsenen Teilnehmern mit Pyruvatkinase-Mangel (PKD)

Einschlusskriterien:

• Einverständniserklärung;
• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter;
• Vorhandensein von mindestens 2 mutanten Allelen im Pyruvatkinase-Leber- und RBC (PKLR)-Gen, von denen mindestens 1 eine Missense-Mutation ist;
• Vorgeschichte von mindestens 6 Transfusionsepisoden in den 52 Wochen vor dem Datum der Einverständniserklärung;
• Vollständige Aufzeichnungen der Transfusionsgeschichte für die 52 Wochen vor dem Datum der Einverständniserklärung, einschließlich aller Transfusionsdaten, Anzahl der für alle Transfusionen transfundierten Bluteinheiten und Hb-Konzentrationen innerhalb von 1 Woche vor der Transfusion für mindestens 80 % der Transfusionen;
• mindestens 21 Tage lang vor der ersten Dosis des Studienmedikaments täglich mindestens 0,8 mg Folsäure oral erhalten haben, die während der Studienteilnahme täglich fortgesetzt werden;
• Eine ausreichende Organfunktion haben;
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter;
• Für gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer und ihre Partner, die Frauen im gebärfähigen Alter sind: Abstinent sein oder der Anwendung von 2 Formen der Empfängnisverhütung zustimmen, von denen 1 als hochwirksam angesehen werden muss, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis von AG-348;
• Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren, insbesondere des individuellen Transfusionstriggers (TT), der auf der Grundlage einer 52-wöchigen Transfusionshistorie für die Dauer der Studie berechnet wird.

Ausschlusskriterien:

• Homozygot für die R479H-Mutation oder 2 Nicht-Missense-Mutationen im PKLR-Gen aufweisen, ohne dass eine andere Missense-Mutation vorhanden ist;
• Bedeutender medizinischer Zustand, der ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnte;
• Vorgeschichte von Transfusionen, die in den 52 Wochen vor dem Datum der Einverständniserklärung durchschnittlich häufiger als einmal alle 3 Wochen auftraten;
• Splenektomie, die während des Studienbehandlungszeitraums geplant ist oder sich innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung einer Splenektomie unterzogen hat;
• Derzeit in einer anderen therapeutischen klinischen Studie eingeschrieben. Die vorherige Teilnahme an der PK Deficiency Natural History Study (NHS) (NCT02053480) oder dem PK Deficiency Registry ist zulässig;
• Exposition gegenüber einem Prüfpräparat, -gerät oder -verfahren innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation;
• Derzeit schwanger oder stillend;
• Vorgeschichte einer größeren Operation innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die starke Inhibitoren von CYP3A4, starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) oder Digoxin (ein P-gp-empfindliches Substratmedikament) sind, die nicht für eine Dauer von mindestens 5 gestoppt wurden Tage oder das 5-fache ihrer Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor Beginn des Studienmedikaments;
• Derzeit hämatopoetisch stimulierende Wirkstoffe erhalten (z. B. Erythropoietine [EPOs], Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren, Thrombopoietine), die nicht mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt wurden;
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Sulfonamide, wenn sie durch akute hämolytische Anämie, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Anaphylaxie, Hautausschlag vom Typ Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, cholestatische Hepatitis oder andere schwerwiegende klinische Manifestationen gekennzeichnet ist;
• Allergie gegen AG-348 oder seine Hilfsstoffe;
• Derzeitige Einnahme von anabolen Steroiden, einschließlich Testosteronpräparaten, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.