En studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av AG-348 i regelbundet transfunderade vuxna deltagare med pyruvatkinasbrist (PKD)

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke;
• Man eller kvinna, 18 år eller äldre;
• Närvaro av minst 2 mutanta alleler i Pyruvate Kinase Liver and RBC (PKLR) genen, varav minst 1 är en missense mutation;
• Historik av minst 6 transfusionsepisoder under 52-veckorsperioden före datumet för informerat samtycke;
• Fullständiga register över transfusionshistorik under de 52 veckorna före datumet för informerat samtycke, inklusive alla transfusionsdatum, antal blodenheter som transfunderats för alla transfusioner och Hb-koncentrationer inom 1 vecka före transfusion för minst 80 % av transfusionerna;
• ha fått minst 0,8 mg oral folsyra dagligen i minst 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, som ska fortsätta dagligen under studiedeltagandet;
• Ha adekvat organfunktion;
• Negativt serumgraviditetstest för kvinnor med reproduktionspotential;
• För kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential: vara avhållsam eller gå med på att använda 2 former av preventivmedel, varav 1 måste anses vara mycket effektiv, från tidpunkten för informerat samtycke, under studie och i 28 dagar efter den sista dosen av AG-348;
• Villig att följa alla studieprocedurer, särskilt den individuella transfusionstriggern (TT) beräknad på 52 veckors transfusionshistorik, under hela studien.

Exklusions kriterier:

• Homozygot för R479H-mutationen eller har 2 icke-missense-mutationer, utan närvaro av en annan missense-mutation, i PKLR-genen;
• Betydande medicinskt tillstånd som ger en oacceptabel risk att delta i studien och/eller som kan förvirra tolkningen av studiedata;
• Historik om transfusioner som i genomsnitt förekommit oftare än en gång var tredje vecka under de 52 veckorna före datumet för informerat samtycke;
• Splenektomi planerad under studiens behandlingsperiod eller har genomgått splenektomi inom 12 månader före undertecknandet av informerat samtycke;
• För närvarande inskriven i en annan terapeutisk klinisk prövning. Tidigare deltagande i PK Deficiency Natural History Study (NHS) (NCT02053480) eller PK Deficiency Registry är tillåtet;
• Exponering för något prövningsläkemedel, enhet eller procedur inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
• Tidigare benmärgs- eller stamcellstransplantation;
• För närvarande gravid eller ammar;
• Historik av större operationer inom 6 månader efter undertecknande av informerat samtycke;
• Får för närvarande mediciner som är starka hämmare av CYP3A4, starka inducerare av CYP3A4, starka hämmare av P-glykoprotein (P-gp) eller digoxin (en P-gp-känslig substratmedicin) som inte har stoppats under en varaktighet på minst 5 dagar eller 5 gånger deras halveringstider (beroende på vilken som är längre) före start av studieläkemedlet;
• Får för närvarande hematopoietiska stimulerande medel (t.ex. erytropoietiner [EPO], granulocytkolonistimulerande faktorer, trombopoietiner) som inte har stoppats under minst 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet;
• Historik med allergi mot sulfonamider om den kännetecknas av akut hemolytisk anemi, läkemedelsinducerad leverskada, anafylaxi, utslag av erythema multiforme-typ eller Stevens-Johnsons syndrom, kolestatisk hepatit eller andra allvarliga kliniska manifestationer;
• Allergi mot AG-348 eller dess hjälpämnen;
• Får för närvarande anabola steroider, inklusive testosteronpreparat, inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.