PALbociclib Rechallenge bei Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs (PALMIRA) (PALMIRA)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten über 18 Jahre.

2. Frauen vor der Menopause, sofern sie mindestens 28 Tage vor Studieneintritt oder postmenopausal mit einem LHRH-Analogon behandelt werden (falls kürzer, müssen die postmenopausalen Spiegel von Estradiol/Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) im Serum analytisch bestätigt werden). Frauen, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

   1. Alter ≥60 Jahre;
   2. Das Alter
   3. Dokumentierte bilaterale Ovarektomie.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1.
4. Lebenserwartung größer oder gleich 12 Wochen.
5. Histologisch bestätigte ABC-Diagnose, die einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist.
6. Dokumentierte rezidivierende ER-positiv und/oder Progesteronrezeptor (PgR)-positiv (mit ≥1 % positiv gefärbten Zellen (gemäß den Richtlinien des NCCN National Comprehensive Cancer Network und der ASCO American Society of Clinical Oncology) und HER2-negativ (0-1+ von Immunhistochemie (IHC) oder 2+ und negativ im In-situ-Hybridisierungstest (ISH) Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium.
7. Radiologischer oder klinischer Nachweis einer Krankheitsprogression unter Erstlinienkombination von Palbociclib plus endokriner Therapie (Aromatasehemmer (AI) oder Fulvestrant). Patienten, die zuvor mit der Kombination von Palbociclib und Tamoxifen behandelt wurden, werden ausgeschlossen.
8. Die Patienten haben die Kriterien des klinischen Nutzens für eine endokrine Erstlinienbehandlung auf Palbociclib-Basis erreicht (definiert als mindestens stabile Krankheit ≥ 24 Wochen oder teilweises oder vollständiges Ansprechen, bestätigt oder unbestätigt).
9. Die Patienten müssen während der letzten 2 Zyklen des vorherigen Regimes auf Palbociclib-Basis mit einer stabilen Mindestdosis von 75 mg Palbociclib behandelt worden sein.
10. Letzte Palbociclib-Dosis, die nicht später als 8 Wochen und nicht früher als 7 Tage nach Studieneintritt verabreicht wurde, mit Ausnahme von Patienten, die unter einem auf Palbociclib basierenden Regime im adjuvanten Setting rezidiviert werden.
11. Die Patientinnen sollten im fortgeschrittenen Setting nicht mit mindestens einer dieser endokrinen Therapieoptionen behandelt worden sein: entweder Fulvestrant oder AI.
12. Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien v.1.1 haben. Patienten mit nur Knochenläsionen sind geeignet.
13. Bereitschaft und Fähigkeit zur Durchführung einer Tumorbiopsie (falls möglich) sowohl zum Zeitpunkt des Einschlusses als auch nach Krankheitsprogression, um explorative Studien durchzuführen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten von einem qualifizierten Beauftragten des Sponsors bewertet werden.
14. Die Patienten stimmen der Entnahme von Blutproben (Flüssigbiopsie) zum Zeitpunkt der Aufnahme, nach 2 Wochen Behandlung und bei Progression oder Studienende zu.
15. Ausreichende Organfunktion: (hämatologisch, hepatisch und renal)
16. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
17. Die Patienten wurden über die Art der Studie informiert und haben der Teilnahme an der Studie zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einverständniserklärung unterzeichnet.
18. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad 1

Ausschlusskriterien:

1. Unbekannte HR- oder HER2-Erkrankung.
2. HER2-positive Krankheit basierend auf lokalen Laborergebnissen (durchgeführt durch IHC / ISH-Test).
3. Lokaler ABC-Kandidat für eine kurative Behandlung.
4. Formale Kontraindikation für eine endokrine Therapie, definiert als viszerale Krise und schnell oder symptomatisch fortschreitende viszerale Erkrankung.
5. Vorherige Therapie mit einem anderen CDK4/6-Inhibitor als Palbociclib.
6. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie definitiv behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung ohne Antikonvulsiva und Steroide klinisch stabil sind.
7. Die Patienten erhalten derzeit Nahrungsmittel oder Medikamente, die als starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind.
8. Aktuelle oder frühere Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Patienten mit kurativ behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ sind unter anderem grundsätzlich förderfähig.
9. Keine andere systemische Therapie für metastasierende Erkrankungen, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie (kleine Moleküle/monoklonale Antikörper) oder endokrine Therapie, mit Ausnahme einer Erstlinienbehandlung auf Palbociclib-Basis.
10. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation, oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben, oder Patienten, die während der Studie möglicherweise eine größere Operation benötigen.
11. Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks zuvor bestrahlt wurden.
12. Anwendung gleichzeitiger Prüfpräparate oder anderer gleichzeitiger Krebstherapien.
13. Aktive Blutungsdiathese, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder chronische Antikoagulationsbehandlung (die Verwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt, sobald es als prophylaktische Absicht verwendet wird).
14. Schwerwiegende begleitende systemische Störung (z. B. aktive Infektion einschließlich HIV oder Herzerkrankung), die mit der Studie nicht vereinbar ist (nach Ermessen des Prüfarztes).
15. Kann keine Kapseln oder Tabletten schlucken.
16. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.

17. Eines der Folgenden innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung:

    Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI-CTCAE v.5.0 Grad ≥2, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie.

18. Unkontrollierte Elektrolytstörungen von NCI-CTCAE v.5.0 Grad ≥ 2.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Palbociclib oder einen der sonstigen Bestandteile.