Rechallenge di PALbociclib nel carcinoma mammario avanzato con recettore ormonale positivo/HER2 negativo (PALMIRA) (PALMIRA)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età superiore ai 18 anni.

2. Donne in pre-menopausa a condizione che siano trattate con un analogo dell'LHRH per almeno 28 giorni (se più brevi, i livelli sierici di estradiolo/ormone follicolo-stimolante (FSH) in post-menopausa devono essere confermati analiticamente) prima dell'ingresso nello studio o in post-menopausa donne come definite da uno dei seguenti criteri:

   1. Età ≥60 anni;
   2. Età
   3. Ovariectomia bilaterale documentata.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1.
4. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane.
5. Diagnosi istologicamente provata di ABC non suscettibile di trattamento curativo.
6. ER-positivi ricorrenti documentati e/o positivi al recettore del progesterone (PgR) (con ≥1% di cellule colorate positive (secondo le linee guida NCCN National Comprehensive Cancer Network e ASCO American Society of Clinical Oncology) e HER2-negativo (0-1+ entro immunoistochimica (IHC) o 2+ e negativo al test di ibridazione in situ (ISH)) carcinoma mammario in fase avanzata.
7. Evidenza radiologica o clinica di progressione della malattia sulla combinazione di prima linea di palbociclib più terapia endocrina (inibitore dell'aromatasi (AI) o fulvestrant). Saranno escluse le pazienti precedentemente trattate con la combinazione di palbociclib e tamoxifene.
8. I pazienti hanno raggiunto i criteri di beneficio clinico per un regime endocrino di prima linea basato su palbociclib (definito come malattia almeno stabile ≥ 24 settimane o risposta parziale o completa confermata o non confermata).
9. Le pazienti devono essere state trattate con una dose minima stabile di 75 mg di palbociclib durante gli ultimi 2 cicli del precedente regime a base di palbociclib.
10. Ultima dose di palbociclib somministrata non oltre 8 settimane e non prima di 7 giorni dall'ingresso nello studio, ad eccezione delle pazienti con recidiva con un regime a base di palbociclib nel setting adiuvante.
11. I pazienti non avrebbero dovuto essere trattati in ambito avanzato con almeno una di queste opzioni di terapia endocrina: fulvestrant o AI.
12. I pazienti devono avere una malattia misurabile o una malattia valutabile secondo i criteri RECIST v.1.1. Sono ammissibili i pazienti con sole lesioni ossee.
13. Disponibilità e capacità di fornire biopsia del tumore (se fattibile) sia al momento dell'inclusione che dopo la progressione della malattia al fine di eseguire studi esplorativi. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata da un designato qualificato dello sponsor.
14. I pazienti acconsentono alla raccolta di campioni di sangue (biopsia liquida) al momento dell'inclusione, dopo 2 settimane di trattamento e alla progressione o al termine dello studio.
15. Funzione organica adeguata: (ematologica, epatica e renale)
16. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
17. I pazienti sono stati informati sulla natura dello studio e hanno accettato di partecipare allo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
18. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado 1

Criteri di esclusione:

1. Malattia sconosciuta HR o HER2.
2. Malattia HER2-positiva sulla base dei risultati di laboratorio locali (eseguiti mediante test IHC/ISH).
3. Candidato localmente ABC per il trattamento curativo.
4. Controindicazione formale alla terapia endocrina definita come crisi viscerale e malattia viscerale progressiva rapida o sintomatica.
5. Terapia precedente con qualsiasi altro inibitore CDK4/6 diverso da palbociclib.
6. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi al SNC o compressione del midollo sono eleggibili se sono stati trattati definitivamente e sono clinicamente stabili senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
7. I pazienti stanno attualmente ricevendo cibo o farmaci noti per essere forti induttori o inibitori del CYP3A4.
8. Tumore maligno attuale o pregresso che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati. I pazienti con cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo, cancro della vescica non muscolo-invasivo o carcinoma in situ, tra gli altri, sono generalmente ammissibili.
9. Nessun'altra terapia sistemica per la malattia metastatica inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata (piccole molecole/anticorpi monoclonali) o terapia endocrina escluso il regime di prima linea basato su palbociclib.
10. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore, o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
11. Radioterapia o radioterapia palliativa a campo limitato nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o dai quali ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
12. Uso concomitante di agenti sperimentali o altre terapie antitumorali concomitanti.
13. Diatesi emorragica attiva, storia pregressa di diatesi emorragica o trattamento anticoagulante cronico (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito non appena utilizzato come intenzione di profilassi).
14. Grave disturbo sistemico concomitante (ad esempio, infezione attiva incluso l'HIV o malattia cardiaca) incompatibile con lo studio (a discrezione dello sperimentatore).
15. Incapace di deglutire capsule o compresse.
16. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.

17. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dalla randomizzazione:

    infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI-CTCAE v.5.0 ≥2, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.

18. Disturbi elettrolitici non controllati di grado NCI-CTCAE v.5.0 ≥ 2.
19. Ipersensibilità nota a palbociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.