Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom (TC4)

Das akute Koronarsyndrom (ACS) wird am häufigsten durch Erosion oder Ruptur einer atherosklerotischen Plaque verursacht, die mit Entzündung, Thrombusbildung, Vasokonstriktion und Mikroembolisation einhergeht. Unter andauernden Umständen führt eine Thrombose an der Stelle des Plaquebruchs oder der Erosion zu einer vollständigen Beeinträchtigung des koronaren Blutflusses und schließlich zu einem Myokardinfarkt (MI). Thrombozytenadhäsion, -aktivierung und -aggregation spielen daher eine Schlüsselrolle bei der Umwandlung einer stabilen atherosklerotischen Plaque in eine instabile Läsion, und Thrombozytenaggregationshemmer sind zu einer Hauptstütze bei der Prävention wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse geworden.

Eine große multizentrische RCT (PLATO) zeigte eine statistisch signifikante Abnahme der zusammengesetzten kardiovaskulären Ergebnisse mit dem neueren Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel. Dies hat sowohl europäische als auch kanadische Leitlinienautoren dazu veranlasst, Ticagrelor/Aspirin als DAPT der Wahl zu unterstützen. Restliche Unsicherheiten bezüglich der Wahl von DAPT werden jedoch durch die PLATO-Subgruppenanalyse hervorgehoben, die ein erhöhtes Risiko mit Ticagrelor bei nordamerikanischen (NA) Patienten zeigte. Dies führte zu einer verzögerten FDA-Zulassung, abweichenden FDA-Überprüfungen und einer Zurückhaltung in den US-Richtlinien, das Ticagrelor-DAPT-Regime gegenüber anderen zu empfehlen.

Der größte Unsicherheitsbereich, zumindest aus NA-Sicht, hängt von der geringen Anzahl von NA-Patienten ab, die in der PLATO-Studie randomisiert wurden, und ihrem erhöhten Risiko unter Ticagrelor (n = 1814, HR 1,25; 95 % CI 0,93 - 1,67). Das Risiko bei NA-Patienten unterschied sich statistisch signifikant vom Nutzen, der in den anderen Subgruppen beobachtet wurde (P = 0,04), und der springende Punkt der Debatte ist dann, ob man der Subgruppenanalyse oder den kombinierten Studienergebnissen glauben soll (n = 18624, HR, 0,84; 95 % KI 0,77 bis 0,92). Die vollständige Studie liefert maximale Informationen, aber vielleicht auf Kosten dessen, was in der NA-Praxis zu erwarten ist, weniger repräsentativ. Herkömmliche statistische Paradigmen würden sagen, dass man sich angesichts der vorab spezifizierten Art der geografischen Untergruppenanalyse und angesichts der beobachteten statistisch signifikanten Wechselwirkung auf die Ergebnisse der Untergruppen und nicht auf die kombinierten Ergebnisse konzentrieren sollte.

Das herkömmliche statistische Modell, das in der PLATO-Analyse verwendet wird, geht davon aus, dass jeder Patient, unabhängig von Unterschieden in den Rekrutierungsmerkmalen oder ergänzenden Behandlungsstrategien in den verschiedenen Regionen, in seiner Reaktion auf die untersuchte Intervention völlig identisch ist. Es scheint höchst unwahrscheinlich, dass Patienten aus den 43 Ländern, in die PLATO aufgenommen wurde, in Bezug auf das Ansprechen auf Medikamente wirklich identisch sind, wenn man die Rekrutierungs-, genetischen und Hintergrundbehandlungsvariationen berücksichtigt.

Dieses Projekt wird diese Unsicherheiten beseitigen und sich mit der entscheidenden klinischen Frage befassen, welches DAPT-Regime nach einem ACS am besten ist? Dieser Vorschlag wird die derzeit verfügbaren Beweise mit einem neuartigen Forschungsdesign unter Verwendung kostengünstiger elektronischer Daten verdoppeln und eine praktikable Antwort auf diese wichtige klinische Frage liefern.

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