Radiochemotherapie +/- Durvalumab bei lokal fortgeschrittenem Analkarzinom. Eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie der Deutschen Analkrebs-Studiengruppe (RADIANCE)

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes ASCC (beide Geschlechter) des Analkanals oder des Analrandes
• UICC-Stadium IIB-IIIC einschließlich T2>4cm Nany (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4cm Nany) gemäß Proktoskopie, Becken-MRT, CT-Scan von Thorax und Abdomen , alle innerhalb von 30 Tagen vor der Einstellung
• Alter ≥ 18 Jahre, keine Altersobergrenze
• ECOG-Performance-Score 0-1
• Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 30 Tagen vor Einstellung
• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, erhalten wurden
• Lebenserwartung > 12 Monate
• Körpergewicht >30kg
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Leukozyten >3,5 x 10^9/l
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500 pro mm3)
• Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x institutionelle ULN
• Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Durvalumab-Dosis eine negative Serumschwangerschaft haben. Es muss ein hochempfindlicher Schwangerschaftstest verwendet werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme gemäß der Richtlinie der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) („Empfehlungen zu Verhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“) anzuwenden. Vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis ist eine hochwirksame Empfängnisverhütung erforderlich. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.)
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.) Männliche Patienten sollten während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab + jeglicher Arzneimittelkombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis einer Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, davon absehen, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Für HIV-positive Patienten: Laufende kombinierte antiretrovirale Therapie (CART) mit stabiler Dosis bei Studieneintritt und nicht nachweisbarer HIV-Viruslast (HIV-Viruslast <50 Kopien/ml und CD4>200/Mircoliter). Die Patienten werden engmaschig überwacht und das CART-Management wird gemäß den entsprechenden Richtlinien zur Kennzeichnung der antiviralen Therapie durchgeführt. CART sollte bei Studieneintritt auf einer stabilen Dosis sein.

Ausschlusskriterien:

• UICC-Stadium I-IIA ASCC definiert als cT1N0M0- oder cT2 <4cm N0M0-Erkrankung
• Andere Malignität als Basaliom oder zervikale/genitale/Neoplasie in situ

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Durvalumab-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Bekannter DPD-Mangel
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 12 Monaten
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Jede frühere Behandlung mit einer anderen Immuntherapie, einem PD1- oder PD-L1-Hemmer
• QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Im Falle einer kürzlichen Einführung von CART ist eine Aufnahme möglich, sofern die Probanden vor der Aufnahme mindestens 4 Wochen behandelt wurden.

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienleiter von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter eingeschlossen werden
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung mit Ausnahme der Studienmedikation. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Vorherige Bestrahlung des Beckens oder Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose oder einer anderen metastatischen Erkrankung
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Durvalumab erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studien-/Prüfmedikamente oder einen der Studien-/Prüfmedikament-Hilfsstoffe und/oder Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin C.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.