Rolle der nasalen Dysbiose bei der Parkinson-Krankheit (SMELLPARK)

Riechstörungen sind bei der Parkinson-Krankheit (PD) häufig und können Jahre vor dem Auftreten der motorischen Symptome vorhanden sein. Die frühe olfaktorische Dysfunktion könnte aus Umweltfaktoren resultieren, die durch die Nasenhöhle wirken, wie z. B. mikrobielle Gemeinschaften. Lokale Entzündungen, die durch eine nasale bakterielle Dysbiose (Mikrobiota-Ungleichgewicht) induziert werden, könnten zu frühen neuronalen Dysfunktionen im olfaktorischen System führen, die sich im gesamten Gehirn ausbreiten und so motorische, kognitive und emotionale Manifestationen bei Parkinson induzieren, in Übereinstimmung mit der Hypothese des Braak-Stadiums. Wir schlagen ein translationales Projekt vor, das darauf abzielt, den potenziellen Einfluss der nasalen Dysbiose auf die Pathogenese der Parkinson-Krankheit zu untersuchen. Zunächst werden wir sowohl den Geruchssinn als auch die nasale Mikrobiota in einer großen Serie von Parkinson-Patienten analysieren und den Zusammenhang zwischen olfaktorischen Defiziten und nasaler Dysbiose testen. Dann werden wir die Vorteile der Untersuchung von zwei Populationen von Probanden mit sehr unterschiedlicher Umweltbelastung (auf dem französischen Festland und in Französisch-Westindien) nutzen, um die Anomalien der nasalen Mikrobiota zu isolieren, die für PD spezifisch sein könnten. Die Studie wird an 160 Patienten und 160 gesunden Probanden durchgeführt. Die Patienten werden an zwei Untersuchungsstandorten mit unterschiedlicher Umweltbelastung aufgenommen: 1) Guadeloupe Hospital, French West Indies und 2) Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, Frankreich. Die Patientenauswahl wird in Absprache mit dem Arzt durchgeführt und dem Ehepartner als Kontrollgruppe vorgeschlagen. Die Studienteilnehmer werden nach Einholung ihrer Einverständniserklärung eingeschrieben.

Sobald die Studienteilnehmer eingeschlossen sind, werden folgende Messungen sofort beim Einschluss durchgeführt:

• Neurologische Beurteilung: Idiopathische PD. Der Schweregrad der Erkrankung wird anhand der Stadieneinteilung nach Hoehn und Yahr beurteilt. Nicht-motorische Manifestationen der Krankheit werden anhand der Non-Motor Symptoms Scale (NMSS) bewertet. Der Schweregrad der REM-Verhaltensstörung wird anhand des Innsbrucker REM-Schlaf-Verhaltensstörungsinventars bewertet.
• Geruchsfunktion: Die Geruchsleistung wird mit (a) der Sniffin' Stick-Testbatterie (Burghardt, Wedel, Deutschland) nach einem standardisierten Verfahren und (b) einem von der Forschungseinheit entwickelten Diskriminationstest von Geruchsmischungen gemessen.
• Globale kognitive Leistung und exekutive Funktionen: Das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) wird verwendet, um die globale kognitive Leistung zu bewerten. Frontal Assessment Battery (FAB) wird verwendet, um Funktionsstörungen der Exekutive zu erkennen.
• Gedächtnis: Der Index der verzögerten Absatzerinnerung aus der Wechsler Memory Scale IV-Revised wird als gültiges, sensitives Maß des verbalen deklarativen Gedächtnisses und als Surrogatmarker der Hippocampusfunktion verwendet.
• Stimmungsstörungen: Es werden zwei Selbstfragebögen verwendet: die Snaith-Hamilton-Vergnügungsskala zur Beurteilung des Schweregrads der Anhedonie und das Quick-Inventar der depressiven Symptomatik – selbstbewertet zur Bewertung der Depressionsintensität. Außerdem werden zwei klinische Bewertungstests für den Schweregrad der Depression verwendet: die Hamilton Depression Rating Scale 17 und der MINI.

Am Ende wird eine Probenahme der menschlichen Mikrobiota durchgeführt. Die Probanden werden nach lokaler Epinephrin-Anwendung mit einem sterilen beflockten Tupfer eingeführt und sanft um die Innenseite beider Nasenlöcher gerollt. Die Abstriche (einer pro Nasenloch) werden unmittelbar nach der Entnahme auf Eis gelegt und dann vor dem Versand an die Forschungseinheit (Institut Pasteur) bei -80 °C eingefroren, wo die Analysen durchgeführt werden:

• Immunhistochemische Analyse: Die Konzentrationen von Neuroinflammation und aSyn-Proteinen werden in den nasalen Gewebeproben analysiert.
• Mikrobiomanalyse: Die mikrobielle Zusammensetzung wird durch Metagenomik (panbakterielle 16S-rRNA-Gensequenzierung) bestimmt.