Flotetuzumab zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer fortgeschrittener CD123-positiver hämatologischer Malignome

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Histologisch bestätigte Diagnose von

  • Kohorte A. Akute lymphoblastische Leukämie

    • B-Zell-Phänotyp: Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die mindestens 2 vorherige Behandlungen erhalten haben und versagt haben oder für eine CD19-basierte zielgerichtete Therapie nicht geeignet sind
    • T-Zell-Phänotyp: Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Verlauf, die mindestens 1 vorherige Behandlung erhalten haben

  • Kohorte B. Andere hämatologische CD123+-Malignome, die Standardbehandlungen nicht bestanden haben, ausgenommen akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom

    • Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN), die nach der Ersttherapie versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben
    • Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), bei denen ein Therapieversagen oder Rückfall aufgetreten ist oder die für einen Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation (Ponatinib) nicht geeignet sind
    • Haarzellenleukämie-Patienten, die kurz nach Purin-Analoga versagt haben oder fortschreiten oder 2 Zyklen mit Purin-Analoga versagen
    • Patienten mit systemischer Mastozytose, die unter Midostaurin versagt haben oder fortgeschritten sind
    • Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die nach PD-1/PD-L1-Hemmern und Brentuximab Vedotin versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben
    • Patienten mit fortgeschrittener akuter Leukämie mit nicht eindeutiger Abstammungslinie oder biphänotypischer Leukämie, bei denen 2 Linien früherer Therapien versagt haben
    • Patienten mit einer anderen fortgeschrittenen hämatologischen CD123+-Malignität, bei denen die Standardtherapie nach Einschätzung des behandelnden Arztes fehlgeschlagen ist
• Wiederaufgetretene oder refraktäre Erkrankung wie oben definiert
• Tumor, der CD123 entweder durch Durchflusszytometrie oder immunhistochemische Färbung exprimiert
• Messbare Erkrankung von mindestens 1,5 cm in der Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) bei Fällen ohne Knochenmarkbeteiligung
• Periphere Blastenzahl < 20.000/ul zum Zeitpunkt des Beginns der Infusion an Tag 1 von Zyklus 1
• Lebenserwartung von mindestens 4 Wochen
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf =< Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/ul (ohne Beteiligung des Knochenmarks, durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Blutplättchen >= 75.000/ul (ohne Beteiligung des Knochenmarks, durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Lumbalpunktion zur Beurteilung des Vorhandenseins einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), wenn Symptome und Anzeichen für eine ZNS-Beteiligung vorliegen (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit) (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %. Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen
• Korrigierte QT (QTc) =< 480 ms. Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen
• Wenn Lungenfunktionstests durchgeführt werden können: forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), forcierte Vitalkapazität (FVC) und DLCO (Diffusionskapazität) >= 50 % des Sollwerts (korrigiert für Hämoglobin). Wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können: Sauerstoffsättigung (O2) > 90 % in der Raumluft. Hinweis Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie).

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Autologe oder allogene hämatopoetische Zelltransplantation, die innerhalb von 100 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 von Zyklus 1 der Protokolltherapie durchgeführt wurde

  • Patienten, die mehr als 100 Tage lang eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) erhalten haben, sind jedoch zugelassen, wenn keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) > Grad 1 vorliegt, mindestens 4 Wochen vor Beginn keine aktive systemische immunsuppressive Therapie und keine Calcineurin-Inhibitoren erhalten wurden Therapie
• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie. ALL-Chemotherapien vom Erhaltungstyp, einschließlich Vincristin und Mercaptopurin, sind bis zu 7 Tage vor Therapiebeginn erlaubt. Hochdosierte Steroide sind bis zu 3 Tage vor Therapiebeginn erlaubt. Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff ist zur Kontrolle der Leukozytose bis zum Tag des Therapiebeginns erlaubt. Hydroxyharnstoff kann während Zyklus 1 der Flotetuzumab-Verabreichung gegeben werden, um die Leukozytose zu kontrollieren, muss aber mit dem Studien-PI besprochen werden
• Vorherige Behandlung mit immuntherapeutischen Mitteln (z. B. chimäre Antigenrezeptor [CAR]-T-Zellen, langwirksame bispezifische Antikörper usw.) in den 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 Zyklus 1, mit Ausnahme von kurz-halben bispezifischen Antikörpern ( Blinatumomab), wo die Auswaschphase nur 14 Tage beträgt
• Anforderung zum Zeitpunkt des Studieneintritts für gleichzeitiges Steroid > 10 mg/Tag orales Prednison oder das Äquivalent, außer Steroidinhalator, Nasenspray oder Augenlösung
• Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten (außer Steroiden, wie oben erwähnt) in den 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1)
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems. Patienten mit Verdacht auf ZNS-Beteiligung müssen vor Studienbeginn durch Lumbalpunktion untersucht werden und frei von ZNS-Erkrankungen sein. Eine zuvor behandelte ZNS-Beteiligung ist zulässig, sofern eine angemessene Behandlung erfolgt ist und der Patient frei von ZNS-Erkrankungen ist
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Flotetuzumab zurückzuführen sind
• Alle aktiven unbehandelten Autoimmunerkrankungen (mit Ausnahme von Vitiligo)
• Demenz oder veränderter Geisteszustand, der ein ausreichendes Verständnis für eine Einverständniserklärung ausschließen würde
• Zweiter primärer Malignom, der eine aktive Therapie erfordert. Eine adjuvante Hormontherapie ist erlaubt
• Aktive unkontrollierte Infektion
• Signifikante pulmonale Beeinträchtigung
• Instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Herzerkrankung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %)
• Größeres Trauma oder Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)