Sicherheit und Wirksamkeit allogener NK-Zell-Infusionen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML und Hochrisiko-MDS

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg einschließlich, mit Persistenz oder Rückfall/Progression von AML, MDS oder MDS/MPN-Überlappung (innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme) und:

   1. eine Diagnose von Persistenz oder Rückfall/Progression von AML und ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut nach mindestens 1 Zyklus der Induktionstherapie oder
   2. eine Diagnose von MDS mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko gemäß IPSS-R-Klassifikation (Greenberg et al., 2012), die gegenüber mindestens einer Therapie mit Demethylierungsmitteln resistent oder refraktär sind (nach mindestens 4 Zyklen) mit ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut, oder
   3. eine Diagnose der Überlappung einer MPN mit MDS-Merkmalen und außerdem resistent oder refraktär gegenüber mindestens einer Therapie mit Demethylierungsmitteln (nach mindestens 4 Zyklen) mit ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut.
2. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.
3. Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.

5. Erfüllen Sie die folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung:

   1. ALT/SGPT und AST/SGOT < 3x die Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies ist auf einen zugrunde liegenden Krankheitszustand zurückzuführen
   2. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45,0 ml/min, wie von Cockcroft Gault geschätzt und unabhängig von der Dialyse (Cockcroft et al., 1976)
   3. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (Patienten mit Gilbert- oder Meulengracht-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin < 5,0 mg/dl haben).
6. Frauen dürfen ab dem Zeitpunkt der Registrierung oder für 3 Monate nach der letzten Infusion nicht schwanger sein oder stillen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter sind bereit, während der Studienbehandlung und für weitere 3 Monate nach der letzten Dosis der protokollspezifischen Therapie 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, sind gemeinsam bereit, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung für mindestens weitere 3 Monate nach der letzten Dosis der protokollspezifischen Therapie anzuwenden.
8. Der Status der Patienten nach allogener KMT oder Infusionen anderer Spenderlymphozyten ist förderfähig, aber sie müssen mindestens 60 Tage seit der letzten Infusion von Zelltherapieprodukten zurückliegen.
9. Bei den Patienten müssen andere Anti-Leukämie-Therapien 2 Wochen vor der Infusion in dieser Studie abgesetzt werden. Hydroxyharnstoff und/oder Pherese SIND vor dieser Studie bis 1 Tag vor der Infusion erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Gewicht weniger als 40 kg.
2. Patienten mit fortschreitenden Infektionen zum Zeitpunkt der ersten Infusion (Patienten mit behandelten Infektionen, die dokumentiert sind, dass sie vom Behandlungsteam kontrolliert wurden, sind geeignet).
3. Patienten mit aktiver Anfallsleiden in der Vorgeschichte (mit einem dokumentierten Anfall im Vorjahr) oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
4. Größere Operation, Chemotherapie, systemische Therapie (ausgenommen Hydroxyharnstoff, Steroide und alle zielgerichteten kleinen Moleküle oder Biologika) oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1.

5. Patienten mit nachgewiesener, fortschreitender schwerer Autoimmunerkrankung wie Multiple Sklerose, aktivem Guillain-Barré-Syndrom, Poliomyelitis, Sjögren-Krankheit sind nicht förderfähig.

   Angesichts der unmittelbaren, lebensbedrohlichen Natur des rezidivierten Krebses in dieser Patientenpopulation sind Patienten mit anderen stabilen und nicht unmittelbaren, nicht bedrohlichen Autoimmunerkrankungen (wie Schilddrüsenerkrankungen oder Diabetes und andere) förderfähig.

6. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, niedriggradigem Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für andere Behandlungsinterventionen als eine Hormontherapie, oder Prostatakrebs, der angemessen mit Prostatektomie oder Strahlentherapie behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Erkrankung oder Symptome aufweist.
7. Einer der folgenden Fälle in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie.
8. Jede aktive akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) > Grad 1 insgesamt oder systemische Behandlung von mehr als 10 mg Prednison täglich (oder Äquivalent); Die Patienten müssen mindestens 28 Tage vor Beginn der Therapie in dieser Studie keine Calcineurin-Inhibitoren mehr enthalten.

9. Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung und innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlungen, außer:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent