Studie zu oralem LOXO-338 bei Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs

Einschlusskriterien:

• B-Zell-Malignität.
• Die Patienten müssen eine vorherige Therapie erhalten haben.
• Patienten müssen eine objektive Indikation für eine Therapie haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0-1.
• Voraussichtliche Lebenserwartung größer oder gleich (≥) 12 Wochen.
• Ausreichende Knochenmarkfunktion.
• Ausreichende Leberfunktion.
• Kreatinin-Clearance von ≥ 60 Milliliter (ml)/Minute.
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Fähigkeit, die ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten.
• Frühere behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) müssen sich auf einen Grad kleiner oder gleich (≤) 1 oder den Ausgangswert vor Behandlungsbeginn erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Männer mit gebärfähigen Partnern oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.
• WOCBP darf nicht schwanger sein.

• Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten mit AL-Amyloidose

  • In Teil 1, Dosiserweiterung, sind Patienten mit AL-Amyloidose geeignet, basierend auf dem vorherigen Nachweis einer primären systemischen Leichtketten-Amyloidose.
  • Muss eine messbare Erkrankung der AL-Amyloidose haben.
  • Vorherige lokale Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Testergebnisse für t(11;14) müssen vor der Einschreibung eingereicht werden.

Ausschlusskriterien:

• Vor der Identifizierung eines geeigneten RP2D (Dosisexpansion) von LOXO-338, eine Vorgeschichte bekannter, aktiver oder vermuteter:

  • Richters Transformation zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), Prolymphozytenleukämie oder Hodgkin-Lymphom
  • Transformiertes niedriggradiges Lymphom
  • Burkitt- oder Burkitt-ähnliches Lymphom
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
  • AL-Amyloidose
  • Multiples Myelom
  • Lymphoblastisches Lymphom oder Leukämie
  • Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation
• Bekannte oder vermutete Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte.

• Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zell (CAR-T)-Therapie innerhalb der letzten 60 Tage und mit einem der folgenden:

  • Aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
  • Zytopenien durch unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes nach Transplantation oder CAR-T-Therapie
  • Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie wegen Toxizität durch CAR-T-Therapie; Restsymptome einer Neurotoxizität Grad > 1 durch CAR-T-Therapie
  • Laufende immunsuppressive Therapie
• Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), unabhängig von der Anzahl der Differenzierungscluster 4 (CD4). Unbekannter oder negativer Status möglich.
• Unfähigkeit, die notwendigen harnsäuresenkenden Mittel (z. B. Allopurinol, Rasburicase, Orfebuxostat) einzunehmen.
• Gleichzeitige Krebstherapie.
• Gleichzeitige Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren, die Antimykotika enthalten können.
• Anwendung von ≥ 20 Milligramm (mg) Prednison einmal täglich (QD) oder einer äquivalenten Steroiddosis pro Tag innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten dürfen keine Dosis von Prednison einnehmen, die für die antineoplastische Anwendung bestimmt ist.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
• Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach geplantem Beginn der Studientherapie Verlängerung des QT-Intervalls, korrigiert durch Fridericias Formel für die Herzfrequenz (QTcF) von mehr als (>) 470 Millisekunden (ms).
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung.
• Schwangere oder stillende Patientin.
• Aktive zweite Malignität, die die Beurteilung einer DLT ausschließen kann.
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom, einschließlich chirurgischer Resektion des Dünndarms oder eines anderen Zustands, der wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption der oral verabreichten Studienmedikamente beeinflusst.
• Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische Infektion (Viren, Bakterien oder Pilze) oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse.
• Aktive unkontrollierte Autoimmunzytopenie.

• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Patienten mit AL-Amyloidose (Teil 1 Dosisexpansion)

  • Frühere oder aktuelle Diagnose eines symptomatischen MM.
  • Herzinsuffizienz, die nach Ansicht des Ermittlers auf einer ischämischen Herzerkrankung beruht.
  • Systolischer Blutdruck in Rückenlage < 90 mmHg oder symptomatische orthostatische Hypotonie ohne Volumenmangel.
  • N-terminales natriuretisches Prohormonpeptid (NT-proBNP) > 8500 ng/l (oder BNP > 700 ng/l, wenn NT-proBNP nicht durch lokale oder zentrale Tests verfügbar ist).

• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Patienten, die in Teil 2 aufgenommen wurden: Kombination aus LOXO-338 und Pirtobrutinib

  • Frühere Progression oder Intoleranz gegenüber Pirtobrutinib.
  • Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin benötigen.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib.
  • Bei Patienten mit Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mit einer beliebigen Methode von ≤ 45 Prozent (%) in den 12 Monaten vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung.
  • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien in der Anamnese, einschließlich Arrhythmien ≥ 3. Grades unter einem früheren BTK-Inhibitor.
  • Vorgeschichte schwerer Blutungen unter einem früheren BTK-Hemmer.
  • Aktuelle Behandlung mit starken Permeabilitäts-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren.