Spenderstammzelltransplantation mit Treosulfan, Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung zur Behandlung hämatologischer Malignome

Einschlusskriterien:

• Akute Leukämie (AL), die akute myeloische Leukämie (AML) / akute lymphoblastische Leukämie (ALL) / Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) in vollständiger morphologischer Remission (CR) mit oder ohne nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD) umfasst; Eine vollständige morphologische Remission wird durch das Vorhandensein von weniger als 5 % nachweisbarer Blasten in Knochenmarksproben definiert, die gemäß Behandlungsstandard bewertet werden. Patienten mit dokumentierter CR, aber ohne hämatologische Erholung seit der letzten Chemotherapie, werden als für die Studie geeignet erachtet
• Chronische myeloische Leukämie (CML), außer refraktärer Blastenkrise. Um in der ersten chronischen Phase in Frage zu kommen, müssen die Patienten auf mindestens einen Tyrosinkinase-Hemmer versagt haben oder intolerant sein
• Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
• Myelodysplastische Syndrome (MDS)

• Lymphoblastisches, Burkitt- und anderes hochgradiges Lymphom bei vollständiger (CR) oder partieller (PR) Reaktion

  • CR und PR werden gemäß der Lugano-Klassifikation definiert: Empfehlungen für die Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen: Die Lugano-Klassifikation

• Low-grade-Lymphom (chronische lymphatische Leukämie [CLL]/kleines lymphatisches Lymphom [SLL], Marginalzonen-Lymphom, follikuläres Lymphom) schritt nach zwei Behandlungsschemata bei CR/PR fort

  • Für CLL/SLL sind CR und PR gemäß den Richtlinien des Internationalen Workshops zu CLL (iwCLL) für Diagnose, Indikationen für die Behandlung, Bewertung des Ansprechens und unterstützende Behandlung von CLL definiert
  • CR und PR werden gemäß der Lugano-Klassifikation definiert: Empfehlungen für die Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen: Die Lugano-Klassifikation

• Großzelliges Lymphom in > zweiter CR (CR2)/ >= PR2

  • CR und PR werden gemäß der Lugano-Klassifikation definiert: Empfehlungen für die Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen: Die Lugano-Klassifikation

• Mantelzell-Lymphom, lymphoplasmatisches Lymphom und prolymphozytäre Leukämie können nach der Initialtherapie bei CR/PR in Frage kommen

  • CR und PR werden gemäß der Lugano-Klassifikation definiert: Empfehlungen für die Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen: Die Lugano-Klassifikation
  • Bei Prolymphozytenleukämie (PLL) ist CR definiert als eine Normalisierung von Lymphadenopathien (Durchmesser der langen Achse < 1 cm) und Splenomegalie (< 13 cm), Fehlen konstitutioneller Symptome, PLL-Zellen < 5 % im Knochenmark und Anzahl zirkulierender Lymphozyten < 4 x 10^9/l. Patienten ohne hämatopoetische Erholung werden als geeignet für die Studie erachtet. PR ist definiert als eine Abnahme von >= 30 % der Summe der Längsachsendurchmesser der Lymphadenopathien, eine Abnahme von >= 50 % der vertikalen Milzlänge über den Normalwert hinaus, Lymphozyten im peripheren Blut (PB) = < 30 x 10^ 9/L (und eine Abnahme von >= 50 % vom Ausgangswert)

• Hodgkin-Lymphom in > CR2/PR2

  • CR und PR werden gemäß der Lugano-Klassifikation definiert: Empfehlungen für die Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen: Die Lugano-Klassifikation
• Die Probanden müssen >= 6 Monate alt sein
• Karnofsky >= 70 oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (für Erwachsene)
• Lansky-Score >= 50 (für Kinder)
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Fehlen einer dekompensierten kongestiven Herzinsuffizienz oder einer unkontrollierten Arrhythmie UND einer linksventrikulären Ejektionsfraktion >= 40 % oder einer Verkürzungsfraktion > 22 %

• Angemessene Lungenfunktion, definiert als Abwesenheit von Sauerstoff (O2)-Anforderungen und einer der folgenden:

  • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) korrigiert >= 70 % mmHg
  • DLCO korrigiert zwischen 60 % - 69 % mm Hg und Sauerstoffpartialdruck (pO2) >= 70 mm Hg
  • DLCO korrigiert zwischen 50 % - 59 % mm Hg und pO2 >= 80 mm Hg Pädiatrische Patienten, die keine Lungenfunktionstests durchführen können, müssen eine O2-Sättigung von >= 92 % in der Raumluft aufweisen. Darf nicht mit zusätzlichem Sauerstoff versorgt werden
• Gesamtbilirubin < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit Gilbert-Krankheit oder Hämolyse
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 5 x ULN

• Kreatinin < 2,0 mg/dl (Erwachsene) oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (Kinder)

  • Alle Erwachsenen mit einem Kreatininwert > 1,2 oder einer Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min aufweisen
• Wenn eine kürzlich aufgetretene Schimmelpilzinfektion, z. B. Aspergillus, durch eine Infektionskrankheit beseitigt werden muss, um fortzufahren
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, aber die vorherige Transplantation muss mindestens 3 Monate vor der Aufnahme durchgeführt worden sein, es sei denn, es liegt ein Transplantatversagen der vorherigen Transplantation vor
• Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung
• SPENDER: Spender müssen haploidentische Verwandte der Patienten sein. Die Spender-Empfänger-Kompatibilität wird durch HLA-Typisierung mit hoher Auflösung für die HLA-Loci (-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) getestet. Spender und Empfänger sollten mindestens 5/10 HLA-Loci teilen
• SPENDER: Alter >= 12 Jahre
• SPENDER: Gewicht >= 40 kg
• SPENDER: Fähigkeit von Spendern unter 18 Jahren, sich einer Apherese ohne Verwendung eines Gefäßzugangsgeräts zu unterziehen. Die Venenkontrolle muss vor der Ankunft von einer Apherese-Schwester durchgeführt und verifiziert werden.
• SPENDER: Der Spender muss die von der Foundation of the Accreditation of Cell Therapy (FACT) definierten Auswahlkriterien erfüllen und wird gemäß den Richtlinien der American Association of Blood Banks (AABB) überprüft

• SPENDER: Im Falle von mehr verfügbaren haploidentischen Spendern sollten die Auswahlkriterien in dieser Reihenfolge Folgendes umfassen:

  • Für Cytomegalovirus (CMV)-seronegative Empfänger ein CMV-seronegativer Spender

  • Kompatibilität mit roten Blutkörperchen

    • Cross-Match-kompatibel mit roten Blutkörperchen (RBC).
    • Geringfügige ABO-Inkompatibilität
    • Größere ABO-Inkompatibilität

Ausschlusskriterien:

• Aktive, unkontrollierte, lebensbedrohliche Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Verabreichung des Konditionierungsregimes und der Transplantation behandelt werden muss
• Vorhandensein einer anderen Malignität als derjenigen, für die die Transplantation durchgeführt wird, mit einer erwarteten Überlebensrate von weniger als 75 % nach 5 Jahren
• Schwanger oder stillend
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Treosulfan, Fludarabin oder Cyclophosphamid
• Dosierung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie
• Leukämischer Befall des Zentralnervensystems (ZNS), der nicht durch intrathekale Chemotherapie und/oder Bestrahlung des Schädels vor Beginn der Konditionierung beseitigt wird (Tag -6)
• SPENDER: Da der Nachweis von Anti-Spender-spezifischen Antigen-Antikörpern (Anti-DSA) mit einer höheren Abstoßungsrate des Transplantats verbunden ist, werden die Patienten vor der Transplantation auf Anti-DSA untersucht. Patienten mit einer mittleren DSA-Fluoreszenzintensität (MFI) von < 5000 nach einer Desensibilisierungsbehandlung werden als geeignet angesehen, an der Studie teilzunehmen. Die ersten 10 Probanden, die an der Studie teilnehmen, werden DSA-negativ sein.