Cadonilimab für PD-1/PD-L1-Blockade-refraktär, MSI-H/dMMR, fortgeschrittener Darmkrebs

KEYNOTE-177 ist derzeit die einzige randomisierte kontrollierte klinische Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie in Kombination mit einer gezielten Erstlinientherapie bei metastasiertem dMMR/MSI-H-kolorektalem Karzinom untersucht. Die Studie wurde an 192 Zentren in 23 Ländern durchgeführt und umfasste insgesamt 307 Probanden. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass das mediane PFS von Pembrolizumab 16,5 Monate betrug, was doppelt so hoch war wie die 8,2 Monate in der Chemotherapiegruppe (HR 0,60; 95 % KI: 0,45–0,80; P = 0,0002). Darüber hinaus betrug die ORR 45,1 % in der Pembrolizumab-Gruppe und 33,1 % in der Chemotherapie-Gruppe und ein höherer Prozentsatz an Patienten, die eine vollständige Remission (CR) mit Pembrolizumab erreichten als in der Chemotherapie-Gruppe (13,1 % vs. 3,9 %). Die US-amerikanische FDA hat Pembrolizumab im Juni 2020 für die Erstlinienbehandlung von MSI-H/dMMR-metastasiertem Darmkrebs zugelassen.

Die Ergebnisse der KEYNOTE-177-Studie zeigten, dass 29 % der Patienten mit dMMR/MSI-H-metastasiertem Darmkrebs nach der Erstlinien-Monotherapie mit Pembrolizumab eine direkte Krankheitsprogression (PD) aufwiesen. Dies könnte darauf hindeuten, dass einige dMMR/MSI-H-Patienten eine primäre Resistenz gegen eine Anti-PD-1-Monotherapie haben. In der Erstlinien-Behandlungskohorte der CheckMate-142-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab betrug der Anteil der Patienten mit direkter Parkinson-Erkrankung 13 %, was darauf hindeutet, dass die Kombination aus PD-1-Inhibitoren und Anti-CTLA-4-mAb möglicherweise dazu beigetragen hat, dies zu überwinden primärer Widerstand. Darüber hinaus traten in der Zweitlinien- und höheren Kohorte der CheckMate142-Studie bei 12 % der Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten, direkt PD auf, verglichen mit 26 % der Patienten, die Nivolumab allein erhielten.

Eine auf 《The Lancet Oncolog》 veröffentlichte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ipilimumab-Monotherapie und Ipilimumab in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper bei Patienten mit Melanomen, die gegen monoklonale Anti-PD-1-Antikörper resistent sind. Retrospektive Studie. Die Studie umfasste 355 Patienten mit inoperablem metastasiertem Melanom im Stadium III oder IV, die eine Ipilimumab-Monotherapie nach Versagen des monoklonalen Anti-PD-(L)1-Antikörpers (n = 162) oder Ipilimumab in Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie (n = 193) erhielten ). Die ORR betrug 31 % im Kombinationsarm und war damit signifikant höher als die 13 % im Ipilimumab-Monotherapie-Arm. Darüber hinaus betrugen das mediane OS und PFS der Kombinationstherapiegruppe 20,4 Monate bzw. 3,0 Monate, was ebenfalls signifikant höher war als die der Gruppe mit Einzelwirkstoff von 8,8 Monaten und 2,6 Monaten.

Das Ziel dieser Studie war die Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) von Cadonilimab, einem bispezifischen Anti-PD-1/CTLA-4-Antikörper, für PD-1/PD-L1-Blockade-refraktär, Mikrosatelliten-Instabilität hoch (MSI- H) oder Mismatch Repair-defizient (dMMR), fortgeschrittener Darmkrebs.