Cadonilimab per refrattario al blocco PD-1/PD-L1, MSI-H/dMMR, carcinoma colorettale avanzato

KEYNOTE-177 è attualmente l'unico studio clinico randomizzato controllato di fase III che valuta l'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia standard combinata con la terapia mirata di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico dMMR/MSI-H. Lo studio è stato condotto in 192 centri in 23 paesi e ha arruolato un totale di 307 soggetti. I risultati dello studio hanno mostrato che la PFS mediana di pembrolizumab era di 16,5 mesi, che era il doppio degli 8,2 mesi nel gruppo chemioterapico (HR 0,60; IC 95%: 0,45-0,80; P = 0,0002). Inoltre, l'ORR è stata del 45,1% nel gruppo pembrolizumab e del 33,1% nel gruppo chemioterapia, e una percentuale maggiore di pazienti che hanno raggiunto una remissione completa (CR) con pembrolizumab rispetto al gruppo chemioterapia (13,1% vs. 3,9%). La FDA degli Stati Uniti ha approvato pembrolizumab nel giugno 2020 per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico MSI-H/dMMR.

I risultati dello studio KEYNOTE-177 hanno mostrato che il 29% dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico dMMR/MSI-H ha manifestato progressione diretta della malattia (PD) dopo la monoterapia di prima linea con pembrolizumab. Ciò potrebbe suggerire che alcuni pazienti con dMMR/MSI-H abbiano una resistenza primaria alla monoterapia anti-PD-1. Nella coorte di trattamento di prima linea dello studio CheckMate 142 che utilizzava nivolumab in combinazione con ipilimumab, la percentuale di pazienti con PD diretta era del 13%, suggerendo che la combinazione di inibitori PD-1 e mAb anti-CTLA-4 potrebbe aiutare a superare questo problema resistenza primaria. Inoltre, nella coorte di seconda linea e superiore dello studio CheckMate142, il 12% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab ha manifestato direttamente PD, rispetto al 26% dei pazienti trattati con nivolumab da solo.

Uno studio pubblicato su 《The Lancet Oncolog》 sull'efficacia e la sicurezza di ipilimumab in monoterapia e ipilimumab in combinazione con anticorpi monoclonali anti-PD-1 in pazienti con melanoma resistente agli anticorpi monoclonali anti-PD-1 Studio retrospettivo. Lo studio ha incluso 355 pazienti con melanoma metastatico non resecabile in stadio III o IV che hanno ricevuto ipilimumab in monoterapia dopo fallimento dell'anticorpo monoclonale anti-PD-(L)1 (n=162) o ipilimumab in combinazione con terapia anti-PD-1 (n=193 ). L'ORR è stato del 31% nel braccio di combinazione, significativamente superiore al 13% nel braccio di ipilimumab in monoterapia. Inoltre, l'OS mediana e la PFS del gruppo della terapia di combinazione erano rispettivamente di 20,4 mesi e 3,0 mesi, anch'essi significativamente più alti rispetto a quelli del gruppo con agente singolo di 8,8 mesi e 2,6 mesi.

Lo scopo di questo studio era valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di Cadonilimab, un anticorpo bispecifico anti-PD-1/CTLA-4, per PD-1/PD-L1 refrattario al blocco, alta instabilità dei microsatelliti (MSI- H) o mismatch repair-deficient (dMMR), carcinoma colorettale avanzato.