Aktivität von zerebralen Netzwerken, Amyloid und Mikroglia im Alter und bei der Alzheimer-Krankheit (ActiGliA)

Das Hauptziel der vorliegenden Studie besteht darin, Korrelationen zwischen funktioneller und struktureller MRT-Konnektivität und Mikroglia-Aktivierung in der PET in verschiedenen Stadien der AD zu untersuchen. Einige frühere Studien haben beschrieben, dass insbesondere die Gehirnregionen, die von AD-bedingten Veränderungen betroffen sind, eine erhöhte Mikroglia-Aktivität aufweisen. Wie sich diese auf anatomischer Ebene bekannten Zusammenhänge auf Veränderungen der funktionellen Konnektivität auswirken, ist noch weitgehend unklar. Die multimodale Analyse der funktionellen Konnektivität in den Ruhenetzwerken und die Untersuchung entzündlicher Effekte mittels Mikroglia-PET können möglicherweise bisher unbekannte neuropathologische Zusammenhänge zwischen verschiedenen AD-Stadien aufdecken. Da auch von einer direkten toxischen Wirkung von Aβ auf umliegende Neuronen ausgegangen werden kann, wird auch die Topographie fibrillärer Aβ-Ablagerungen mittels PET erfasst. Bisher gibt es keine Studien, die Veränderungen der funktionellen und strukturellen Konnektivität mit Mikroglia-assoziierten entzündlichen Veränderungen und Aβ in verschiedenen Krankheitsstadien untersuchen.

1. Bewertung des Zusammenhangs der im PET ermittelten Mikroglia-Aktivierung mit der Degeneration funktioneller Netzwerke in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium.

   1. Ist die Aktivierung von Mikroglia oder die Ablagerung von Aβ die Ursache für Veränderungen in funktionellen Netzwerken?
   2. Was ist die Überlappung zwischen Mikroglia- und Aβ-induzierter Netzwerkdegeneration (Modulation der synaptischen Beschneidung vs. neurotoxische Wirkung von ß-Amyloid)?
   3. Wie zuverlässig ist die funktionelle Konnektivität als Biomarker für die AD-Stratifizierung in verschiedenen Krankheitsstadien?
   4. Wie ist die zeitliche und topografische Ausbreitung von AD-Pathologien entlang der Hubregionen der ruhenden Netzwerke und kann ein Ausbreitungsmuster identifiziert werden, das auf einen spezifischen molekularen Mechanismus hinweist?
   5. Korreliert das Ausmaß (quantitativ und regional) der Mikroglia-Aktivierung mit vorhandenen Amyloid- und Tau-Ablagerungen sowie Netzwerkveränderungen? Wie verändert sich die Mikroglia-Aktivierung im Verhältnis zum Fortschreiten der Tau-Ablagerungen?

2. Korrelation entzündlicher Veränderungen im multimodalen Vergleich mit Veränderungen der strukturellen Konnektivität, Stoffwechselveränderungen, Biomarker-Anomalien und Veränderungen auf Neurotransmitterebene.

   1. Gibt es ein bildmorphologisches Korrelat der Konzentration löslicher TREM2-Rezeptoren in der Liquor cerebrospinalis in verschiedenen Krankheitsstadien?
   2. Welche Rolle spielt oxidativer Stress (Glutathionveränderungen) bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und besteht ein Zusammenhang zu anderen krankheitsbedingten Veränderungen auf multimodaler Ebene?
3. Gibt es bestimmte Korrelationen zwischen genetischen Faktoren (insbesondere Träger vs. Nicht-Träger von Apolipoprotein E, APOE, Risiko-Allel ε4 als stärkster genetischer Risikofaktor für sporadische AD) und strukturellen oder funktionellen Konnektivitätsänderungen in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium, die daraus abgeleitet werden können? die multimodale Datenanalyse? A. Welcher zeitliche Zusammenhang besteht zwischen Mikroglia-Aktivierung und Aβ-Ablagerungen oder funktionellen und strukturellen Netzwerkveränderungen?