Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Aivoverkkojen, amyloidin ja mikroglian aktiivisuus ikääntymisessä ja Alzheimerin taudissa (ActiGliA)

tiistai 1. heinäkuuta 2025 päivittänyt: Robert Perneczky, Ludwig-Maximilians - University of Munich

Aktivität Von Zerebralen Netzwerken, Amyloid Und Mikroglia Bei Alterung ja Alzheimer-Krankheit

Mikrogliaaktivaation ajallista sekvenssiä, muutoksia toiminnallisessa ja rakenteellisessa yhteyksissä ja neurokognitiivisten puutteiden etenemistä ei ole lopullisesti selvitetty. Tähän mennessä ei ole tutkittu topografista ja patogeneettistä suhdetta mikrogliaaktivaation ja verkon rappeutumisen välillä. Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia toiminnallisen, rakenteellisen MRI-yhteyden ja mikrogliaaktivaation välisiä suhteita AD:n eri vaiheissa multimodaalisessa lähestymistavassa. Myös veren ja aivo-selkäydinnesteen geneettinen taipumus ja biomarkkerit otetaan huomioon, jotta voidaan sulkea umpeen patogeneesissä oleva selittävä kuilu tunnettujen molekyylipatologisten muutosten ja niiden vaikutusten välillä systeemitasolla integroivassa lähestymistavassa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia korrelaatioita toiminnallisen ja rakenteellisen MRI-yhteyden ja mikrogliaaktivaation välillä PET:ssä AD:n eri vaiheissa. Joissakin aikaisemmissa tutkimuksissa on kuvattu, että erityisesti AD:hen liittyvien muutosten aiheuttamat aivoalueet osoittavat lisääntynyttä mikrogliaaktiivisuutta. Se, miten nämä anatomisella tasolla tunnetut suhteet liittyvät muutoksiin toiminnallisissa yhteyksissä, on edelleen suurelta osin epäselvää. Lepotilassa olevien verkostojen toiminnallisen liitettävyyden multimodaalinen analyysi ja tulehdusvaikutusten tutkiminen mikroglia-PET:n avulla voivat paljastaa aiemmin tuntemattomia neuropatologisia yhteyksiä AD:n eri vaiheiden välillä. Koska voidaan myös olettaa, että Ap:lla on suora toksisuusvaikutus ympäröiviin hermosoluihin, fibrillaaristen Aβ-kerrostumien topografia tallennetaan myös käyttämällä PET:tä. Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi tutkittu muutoksia toiminnallisessa ja rakenteellisessa kytkennässä mikrogliaan liittyvien tulehdusmuutosten ja Aβ:n kanssa sairauden eri vaiheissa.

  1. PET:ssä määritetyn mikrogliaaktivaation ja toiminnallisten verkostojen rappeutumisen välisen korrelaation arviointi sairauden vaiheesta riippuen.

    1. Onko mikrogliaaktivaatio tai Aβ-kertymä syy toiminnallisten verkostojen muutoksiin?
    2. Mikä on päällekkäisyys mikroglia- ja Aβ-indusoidun verkon rappeutumisen välillä (synaptisen karsimisen modulaatio vs. ß-amyloidin neurotoksinen vaikutus)
    3. Kuinka luotettava on toiminnallinen yhteys biomarkkerina AD:n kerrostumiselle sairauden eri vaiheissa?
    4. Mikä on AD-patologioiden ajallinen ja topografinen leviäminen lepoverkkojen napa-alueilla ja voidaanko tunnistaa tiettyyn molekyylimekanismiin viittaava leviämismalli?
    5. Korreloiko mikrogliaaktivaation laajuus (kvantitatiivinen ja alueellinen) olemassa olevien amyloidi- ja tau-kertymien sekä verkkomuutosten kanssa? Kuinka mikrogliaaktivaatio muuttuu suhteessa tau-kertymien etenemiseen?

  2. tulehdusmuutosten korrelaatio multimodaalisessa vertailussa rakenteellisten yhteyksien muutoksiin, aineenvaihduntamuutoksiin, biomarkkerien poikkeavuuksiin ja muutoksiin välittäjäainetasolla.

    1. Onko aivo-selkäydinnesteen liukoisen TREM2-reseptorin konsentraatiosta kuvan morfologinen korrelaatti sairauden eri vaiheissa?
    2. Mikä rooli oksidatiivisella stressillä (glutationimuutokset) on AD:n patogeneesissä ja onko sillä yhteyttä muihin sairauteen liittyviin muutoksiin multimodaalisella tasolla?
  3. onko tiettyjä korrelaatioita geneettisten tekijöiden (erityisesti apolipoproteiini E:n, APOE:n kantajat vs. ei-kantajat, riskialleeli ε4 satunnaisen AD:n vahvimpana geneettisenä riskitekijänä) ja rakenteellisten tai toiminnallisten yhteysmuutosten välillä sairauden vaiheesta riippuen, jotka voidaan johtaa multimodaalinen data-analyysi? a. Mikä on ajallinen suhde mikrogliaaktivaation ja Aβ-kertymien tai toiminnallisten ja rakenteellisten verkkomuutosten välillä?

Opintotyyppi

Havainnollistava

Ilmoittautuminen (Todellinen)

140

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Aikuinen
  • Vanhempi Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei käytössä

Näytteenottomenetelmä

Ei-todennäköisyysnäyte

Tutkimusväestö

osallistujien rekrytointi Psykiatrian ja psykoterapian laitoksen, Neurologian osaston ja Aivohalvauksen ja dementian tutkimuslaitoksen (LMU-sairaala) poliklinikan kautta

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Tietoinen suostumus lisätutkimuksiin, kirjallinen suostumusilmoitus
  • Jatkuva lääkehoito viikon aikana ennen MRI/EEG/PET-tutkimusta

Poissulkemiskriteerit:

  • Laillisen huoltajan olemassaolo/rajoitettu suostumuskelpoisuus
  • Muut vakavat samanaikaiset psykiatriset sairaudet, esim. skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö
  • Kliinisesti merkitykselliset masennusoireet (Beck Depression Inventory, BDI, pisteet > 17/GDS > 5)
  • Akuutit itsetuhoiset taipumukset
  • Huumeiden, lääkkeiden tai alkoholin väärinkäyttö tutkimuksen aikana
  • Vakava traumaattinen aivovaurio (> 2. asteen TBI) sairaushistoriassa tai 1. aste viimeisen 3 kuukauden aikana.
  • Todisteet tyviganglioiden tai aivorungon rakenteellisista vaurioista
  • Vaikeat neurologiset sairaudet (kuten levyn esiinluiskahdukset viimeisen 6 kuukauden aikana, sensoriset, motoriset tai autonomiset polyneuropatiat)
  • Vaikeat sisäsairaudet (kuten ilmeinen verenpainetauti, vakava sydänsairaus, sydämentahdistin, hengitysvajaus)
  • Kaikki elektroniset implantit (esim. sydämentahdistin) tai muut MRI- ja/tai PET-vasta-aiheet
  • Kaikenlaiset pahanlaatuiset sairaudet viimeisen 5 vuoden aikana, vakavat aktiiviset infektiotaudit, krooniset ja systeemiset ihosairaudet
  • Luusairaudet (kuten Pagetin tauti, osteoporoosi, johon liittyy spontaaneja murtumia, äskettäiset murtumat)
  • Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä puhuvat potilaan osallistumista tähän tutkimukseen vastaan
  • Työperäinen tai muu säteilyaltistus >15 mSv/a

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

Kohortit ja interventiot

Ryhmä/Kohortti
Interventio / Hoito
Alzheimerin taudin kirjo

MCI-AD-potilaat Todisteet vähäisestä kognitiivisesta heikentymisestä ja olennaisesti säilyneestä jokapäiväisestä pätevyydestä ja todisteita alentuneesta Aβ42-pitoisuudesta aivo-selkäydinnesteessä. Pistemäärä CERAD-sanaluettelossa 1,5 SD alle normaalin alueen.

AD-dementiapotilaat Todisteita selvästä kognitiivisesta heikentymisestä ja merkityksellisestä arkielämän heikentymisestä sekä näyttöä aivo-selkäydinnesteen alentuneesta Aβ42-pitoisuudesta (diagnostiset kriteerit (NIA-AA täyttynyt)).
Diagnostinen testi: magneettikuvaus
MRI-tietojen hankinta suoritettiin 3 Teslan magneettikuvauslaitteella, jossa oli rinnakkaislähetys- ja vastaanottotekniikka (Skyra Magnetom, Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa). Kuvaus suoritetaan gradientin maksimivoimakkuudella 45 mT/m ja maksimisiirtonopeudella 200 T/m/s ja 64 elementin pääkelalla.
Muut: elektroenkefalografia
20-kanavainen lepo-EEG (Brain Products, Gilching, Saksa) tallennetaan osana rutiininomaista kliinistä diagnostiikkaa LMU:n psykiatrian ja psykoterapian osastolla fokaalisten neurofysiologisten patologioiden poissulkemiseksi. Tämän tutkimuksen puitteissa tehdään laajennettu tutkimus, joka sisältää 64-kanavaisen EEG:n, mukaan lukien passiivisen visuaalisen paradigman. Kliinisen arvioinnin päätyttyä lepoaktiivisuuden neurofysiologiset muutokset analysoidaan tieteellisesti MRI- ja PET-tietoihin verrattuna.
Muut nimet:
  • eeg
Diagnostinen testi: veren ja CSF:n biomarkkeri
Ap1-42 ja 1-40, kokonaistau-proteiini ja fosforyloitu tau-proteiini 181 (p-Tau), apolipoproteiini E (APOE), liukoinen TREM2-proteiini, neurofilamentin kevytketju ja gliafibrillaarinen proteiini (GFAP).
Diagnostinen testi: positroniemissiotomografia
Vakiintuneen ja standardoidun protokollan mukaisesti PET-skannaukset suoritetaan TSPO-reseptoriligandilla [18F]-GE-180, [18F]flutemetamolilla fibrillaarisen Aβ 162:n kertymisen ja Tau-ligandin [18F]-PI-2620 arvioimiseksi. Lyhyesti, [18F]GE-180 TSPO PET-kuvia (keskimääräinen annos: 177 ± 17 MBq), joiden emissioikkuna on 60-80 minuuttia injektion jälkeen, hankitaan gliasolujen aktivoitumisen mittaamiseksi. [18F]Flutemetamol Aβ PET-kuvia (keskimääräinen annos: 182 ± 11 MBq) otetaan emissioikkunalla 90-110 minuuttia injektion jälkeen fibrillaarisen Aβ:n kertymisen arvioimiseksi. Dynaaminen [18F]PI-2620 tau PET (keskimääräinen annos: 186 ± 14 MBq), jonka emissioikkuna on 0-60 minuuttia injektion jälkeen, suoritetaan tau-aggregaation kvantifioimiseksi. Staattiset kuvat myöhäisestä vaiheesta (20-40 min) rekonstruoidaan. Näitä kuvia käytetään jatkokäsittelyyn ja analysointiin.
Muut nimet:
  • LEMMIKKI
Diagnostinen testi: neuropsykologinen testi
Koulutetut psykologit LMU-sairaalan muistiklinikalla suorittivat CDR-, CERAD-NB- ja Mini-Mental State Examination (MMSE) -tutkimukset. CERAD-NB-paristoa käytettiin luomaan kokonaispistemäärä kuudelle ala-asteikolle: semanttinen sujuvuus (eläimet/60 s), modifioitu Bostonin nimeämistesti, leksikaaliset kohteet, rakennuskäytäntö, leksikaalisten kohteiden haku ja leksikaalisten kohteiden erottelu, korkeammat pisteet osoittavat Parempi suorituskyky.
kortikobasaalinen oireyhtymä, joka johtuu todennäköisestä 4-kertaisesta taupatiasta
Todisteet tyypillisestä kliinisestä kuvasta epätyypillisestä Parkinsonin oireyhtymästä, jonka oireet alkavat yli 1 vuoden jälkeen. Ei todisteita alentuneesta Aβ42-pitoisuudesta aivo-selkäydinnesteessä. Tarkistetut Armstrong-kriteerit todennäköiselle CBS:lle tai Movement Disorder's Societyn ehdotus/mahdollinen PSP-CBS-kriteerit täyttyvät.
Diagnostinen testi: magneettikuvaus
MRI-tietojen hankinta suoritettiin 3 Teslan magneettikuvauslaitteella, jossa oli rinnakkaislähetys- ja vastaanottotekniikka (Skyra Magnetom, Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa). Kuvaus suoritetaan gradientin maksimivoimakkuudella 45 mT/m ja maksimisiirtonopeudella 200 T/m/s ja 64 elementin pääkelalla.
Muut: elektroenkefalografia
20-kanavainen lepo-EEG (Brain Products, Gilching, Saksa) tallennetaan osana rutiininomaista kliinistä diagnostiikkaa LMU:n psykiatrian ja psykoterapian osastolla fokaalisten neurofysiologisten patologioiden poissulkemiseksi. Tämän tutkimuksen puitteissa tehdään laajennettu tutkimus, joka sisältää 64-kanavaisen EEG:n, mukaan lukien passiivisen visuaalisen paradigman. Kliinisen arvioinnin päätyttyä lepoaktiivisuuden neurofysiologiset muutokset analysoidaan tieteellisesti MRI- ja PET-tietoihin verrattuna.
Muut nimet:
  • eeg
Diagnostinen testi: veren ja CSF:n biomarkkeri
Ap1-42 ja 1-40, kokonaistau-proteiini ja fosforyloitu tau-proteiini 181 (p-Tau), apolipoproteiini E (APOE), liukoinen TREM2-proteiini, neurofilamentin kevytketju ja gliafibrillaarinen proteiini (GFAP).
Diagnostinen testi: positroniemissiotomografia
Vakiintuneen ja standardoidun protokollan mukaisesti PET-skannaukset suoritetaan TSPO-reseptoriligandilla [18F]-GE-180, [18F]flutemetamolilla fibrillaarisen Aβ 162:n kertymisen ja Tau-ligandin [18F]-PI-2620 arvioimiseksi. Lyhyesti, [18F]GE-180 TSPO PET-kuvia (keskimääräinen annos: 177 ± 17 MBq), joiden emissioikkuna on 60-80 minuuttia injektion jälkeen, hankitaan gliasolujen aktivoitumisen mittaamiseksi. [18F]Flutemetamol Aβ PET-kuvia (keskimääräinen annos: 182 ± 11 MBq) otetaan emissioikkunalla 90-110 minuuttia injektion jälkeen fibrillaarisen Aβ:n kertymisen arvioimiseksi. Dynaaminen [18F]PI-2620 tau PET (keskimääräinen annos: 186 ± 14 MBq), jonka emissioikkuna on 0-60 minuuttia injektion jälkeen, suoritetaan tau-aggregaation kvantifioimiseksi. Staattiset kuvat myöhäisestä vaiheesta (20-40 min) rekonstruoidaan. Näitä kuvia käytetään jatkokäsittelyyn ja analysointiin.
Muut nimet:
  • LEMMIKKI
Diagnostinen testi: neuropsykologinen testi
Koulutetut psykologit LMU-sairaalan muistiklinikalla suorittivat CDR-, CERAD-NB- ja Mini-Mental State Examination (MMSE) -tutkimukset. CERAD-NB-paristoa käytettiin luomaan kokonaispistemäärä kuudelle ala-asteikolle: semanttinen sujuvuus (eläimet/60 s), modifioitu Bostonin nimeämistesti, leksikaaliset kohteet, rakennuskäytäntö, leksikaalisten kohteiden haku ja leksikaalisten kohteiden erottelu, korkeammat pisteet osoittavat Parempi suorituskyky.
subjektiivinen kongnitiivinen lasku
Subjektiivinen muistin heikkeneminen, ikään sopiva neurokognitiivinen testiakku (CERAD) eikä näyttöä alentunut Aβ42-pitoisuudesta tai lisääntynyt kokonaistau- tai fosfo-tau-pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä. Subjektiivinen kognitiivinen heikkeneminen 6 kuukaudesta 5 vuoteen.
Diagnostinen testi: magneettikuvaus
MRI-tietojen hankinta suoritettiin 3 Teslan magneettikuvauslaitteella, jossa oli rinnakkaislähetys- ja vastaanottotekniikka (Skyra Magnetom, Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa). Kuvaus suoritetaan gradientin maksimivoimakkuudella 45 mT/m ja maksimisiirtonopeudella 200 T/m/s ja 64 elementin pääkelalla.
Muut: elektroenkefalografia
20-kanavainen lepo-EEG (Brain Products, Gilching, Saksa) tallennetaan osana rutiininomaista kliinistä diagnostiikkaa LMU:n psykiatrian ja psykoterapian osastolla fokaalisten neurofysiologisten patologioiden poissulkemiseksi. Tämän tutkimuksen puitteissa tehdään laajennettu tutkimus, joka sisältää 64-kanavaisen EEG:n, mukaan lukien passiivisen visuaalisen paradigman. Kliinisen arvioinnin päätyttyä lepoaktiivisuuden neurofysiologiset muutokset analysoidaan tieteellisesti MRI- ja PET-tietoihin verrattuna.
Muut nimet:
  • eeg
Diagnostinen testi: veren ja CSF:n biomarkkeri
Ap1-42 ja 1-40, kokonaistau-proteiini ja fosforyloitu tau-proteiini 181 (p-Tau), apolipoproteiini E (APOE), liukoinen TREM2-proteiini, neurofilamentin kevytketju ja gliafibrillaarinen proteiini (GFAP).
Diagnostinen testi: positroniemissiotomografia
Vakiintuneen ja standardoidun protokollan mukaisesti PET-skannaukset suoritetaan TSPO-reseptoriligandilla [18F]-GE-180, [18F]flutemetamolilla fibrillaarisen Aβ 162:n kertymisen ja Tau-ligandin [18F]-PI-2620 arvioimiseksi. Lyhyesti, [18F]GE-180 TSPO PET-kuvia (keskimääräinen annos: 177 ± 17 MBq), joiden emissioikkuna on 60-80 minuuttia injektion jälkeen, hankitaan gliasolujen aktivoitumisen mittaamiseksi. [18F]Flutemetamol Aβ PET-kuvia (keskimääräinen annos: 182 ± 11 MBq) otetaan emissioikkunalla 90-110 minuuttia injektion jälkeen fibrillaarisen Aβ:n kertymisen arvioimiseksi. Dynaaminen [18F]PI-2620 tau PET (keskimääräinen annos: 186 ± 14 MBq), jonka emissioikkuna on 0-60 minuuttia injektion jälkeen, suoritetaan tau-aggregaation kvantifioimiseksi. Staattiset kuvat myöhäisestä vaiheesta (20-40 min) rekonstruoidaan. Näitä kuvia käytetään jatkokäsittelyyn ja analysointiin.
Muut nimet:
  • LEMMIKKI
Diagnostinen testi: neuropsykologinen testi
Koulutetut psykologit LMU-sairaalan muistiklinikalla suorittivat CDR-, CERAD-NB- ja Mini-Mental State Examination (MMSE) -tutkimukset. CERAD-NB-paristoa käytettiin luomaan kokonaispistemäärä kuudelle ala-asteikolle: semanttinen sujuvuus (eläimet/60 s), modifioitu Bostonin nimeämistesti, leksikaaliset kohteet, rakennuskäytäntö, leksikaalisten kohteiden haku ja leksikaalisten kohteiden erottelu, korkeammat pisteet osoittavat Parempi suorituskyky.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
aivoyhteyksien yhdistäminen mikroglia-aktivaatiomallien kanssa
Aikaikkuna: 06/2024 asti
toiminnallisen/rakenteellisen liitettävyyden ja TSPO SUVR:n välinen yhteys
06/2024 asti
Yksittäiset alueelliset assosiaatiot Aβ-, tau- ja neurodegeneraation välillä mikrogliaaktivaation kanssa
Aikaikkuna: 06/2024 asti
alueellisen amyloidin ja tau:n yhteys mikrogliaaktivaatioon (mitattuna TSPO-PET:llä)
06/2024 asti
veripohjaisten biomarkkerien validointi AD-, SCI- ja CBS-tapausten erottamisessa
Aikaikkuna: 06/2024 asti
AD:hen liittyvien biomarkkerien (pTau181, Abeta1-42/1-40), plasman apolipoproteiini E:n ja tulehduksellisten biomarkkerien (GFAP, NfL) vertailu
06/2024 asti

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Ludwig-Maximilians - University of Munich

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Sunnuntai 1. tammikuuta 2017

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. tammikuuta 2024

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. tammikuuta 2024

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Tiistai 16. tammikuuta 2024

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 16. tammikuuta 2024

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Torstai 25. tammikuuta 2024

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 4. heinäkuuta 2025

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 1. heinäkuuta 2025

Viimeksi vahvistettu

Tiistai 1. heinäkuuta 2025

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 17-755 and 17-569

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

PÄÄTTÄMÄTÖN

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin tauti

Kliiniset tutkimukset magneettikuvaus

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Romania

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa