Wirksamkeit und Sicherheit von Phentermin/Topiramat bei Jugendlichen mit hypothalamischer Fettleibigkeit

STUDIENÜBERSICHT Hierbei handelt es sich um eine doppelblinde (Teilnehmer und Prüfer), randomisierte, 28-wöchige klinische Phase-II-Studie mit zwei Zentren und parallelem Arm, in der Veränderungen vor und nach der Behandlung in zwei Studienarmen des aktiven Arzneimittels (Qsymia®) verglichen werden. vs. Placebo-Kapseln. Vierundzwanzig 12- bis 28-jährige Teilnehmer werden 1:1 randomisiert den beiden Interventionsgruppen zugeteilt. Die Studie wird einen einzigen zentralen IRB (CHOP) haben.

Ziel dieser Pilotstudie ist es, wichtige vorläufige Daten zu Phentermin/Topiramat (Ph/T) zu sammeln, einer vielversprechenden Option, die ein sympathomimetisches Amin (Ph) in Kombination mit einem Appetitzügler gegen Epilepsie (T) enthält und von der FDA zugelassen ist „häufige“ Fettleibigkeit, wurde jedoch nie in HO getestet. Die Untergruppe der Personen mit HO, die unter Hyperphagie oder übermäßiger Schläfrigkeit am Tag leiden, kann von der Ph/T-induzierten Appetitminderung und der Steigerung der Wachsamkeit profitieren. Vorläufige Bewertungen der Sicherheit und Dosierung (unerwünschte Ereignisse und maximal verträgliche Dosis – Ziel 1) sowie der Wirksamkeit (% BMI-Verlust – Ziel 2) werden in einer 28-wöchigen, parallelarmigen, doppelblinden, randomisierten Phase-2-Placebostudie durchgeführt. kontrollierte klinische Studie an 12-28-jährigen Personen mit HO. Die von der FDA genehmigte Dosistitration wird befolgt. Andere Wirksamkeits- und mechanistische Ergebnisse werden ebenfalls gemessen.

Spezifische Ziele:

Ziel 1: Bewertung der Sicherheit und der maximal verträglichen Dosis von Ph/T. Hauptergebnisse: behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (einschließlich solcher während des Absetzens), maximal verträgliche Dosis (Wochen 0 bis 28).

Ziel 2: Abschätzung des Behandlungseffekts von Ph/T im Hinblick auf den Gewichtsverlust bei Personen mit HO. Hauptergebnis: %-Änderung des BMI (Woche 0 bis 28) als Reaktion auf Ph/T im Vergleich zu Placebo.

Studienansatz:

Rekrutierung. Die Probanden müssen zu einem der beiden Forschungsstandorte reisen (Seattle WA; Philadelphia PA). Jeder Proband wird 28 Wochen lang behandelt, plus 1 Woche einer angemessenen Ausschleichung bei den Teilnehmern, die bei der Titration die höchste Dosis erreicht haben.

Die Teilnehmer werden vorab anhand der Überprüfung ihrer Krankenakten auf ihre Eignung überprüft. Sobald eine schriftliche Einverständniserklärung vorliegt, wird die Berechtigung bestätigt.

Randomisierung. Den teilnahmeberechtigten Probanden wird eine Behandlung mit einer permutierten Block-Randomisierung (1:1) zu Medikament vs. Placebo für 28 Wochen mit unterschiedlichen Blockgrößen zugewiesen, die vom Statistiker der CHOP-Studie erstellt wurden.

Studienbesuche. Jeder Teilnehmer erhält einen Screening-Besuch und 5 persönliche Studienbesuche: Woche 1 (Grundlinie), 3, 14, 16, 28 (Ende der randomisierten Studie). Eine Woche (+/- 3 Tage) nach Beginn der Dosis und/oder Dosissteigerung findet ein Fernkontakt statt, um die Dosisverträglichkeit zu beurteilen. Der Fernkontakt nach 29 Wochen wird durchgeführt, um etwaige Entzugserscheinungen festzustellen, und wird persönlich durchgeführt, wenn Sicherheitsbedenken bestehen, die am besten persönlich beurteilt werden können. Besuche nach 1 und 28 Wochen werden für die Erhebung der Hauptergebnisse verwendet. Zur Beurteilung einer Dosissteigerung sind Zwischenbesuche erforderlich. Die Besuche in den Wochen 3 und 16 könnten aus der Ferne durchgeführt werden, um die Belastung zu verringern, insbesondere für Personen, die aus der Ferne anreisen, wenn die Teilnehmer dies bevorzugen und keine besorgniserregenden Sicherheitssignale haben. Die Teilnehmer erhalten eine Vergütung für ihre Zeit und Reisekosten. Es werden Anstrengungen unternommen, Studientermine zu Zeiten zu vereinbaren, die den Zeitplänen der Teilnehmer entsprechen.

Hauptergebnis für Ziel 1: Sicherheit, bewertet durch systematische Erfassung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse mithilfe eines einheitlichen Berichtsformulars zur Sicherheitsüberwachung (SMURF), wobei unerwünschte Ereignisse gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 bewertet werden.

Sekundäres Ergebnis für Ziel 1: Maximal verträgliche Dosis von Ph/T, definiert durch die Dosis von Ph/T, die der Teilnehmer beim Besuch in Woche 28 weiterhin einnimmt, unter Berücksichtigung etwaiger Dosisindividualisierungen.

Hauptergebnis für Ziel 2: %-Änderung des BMI zwischen Woche 1 (Grundlinie) und Woche 28 (Ende der Behandlung).

Wichtige sekundäre Ergebnisse für Ziel 2 (alle bewertet als Veränderung zwischen Woche 1 und 28): Anteil der Teilnehmer, die eine BMI-Reduktion von mindestens 2,5 % erreichen, Anteil der Teilnehmer, die eine BMI-Reduktion von mindestens 5 % erreichen, Veränderung der Fettmasse und des viszeralen Fetts ( gemäß DXA-Beurteilung) vom Ausgangswert bis Woche 28.