Valaciclovir plus Celecoxib für postakute Folgen von SARS-CoV-2 (PASC)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, die Einverständniserklärung zu lesen, zu verstehen und zu unterschreiben.
2. Weiblich bei der Geburt, 18–65 Jahre alt zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Um Umfragen online durchführen zu können, ist ein Smartphone mit Internetzugang erforderlich.
4. Diagnose von Long-COVID gemäß einer der folgenden Definitionen. Infizierte Personen haben eine Vorgeschichte einer vermuteten, wahrscheinlichen oder bestätigten SARS-CoV-2-Infektion gemäß Definition der WHO-Kriterien und mindestens drei Monate lang anhaltende Müdigkeit und Muskelschwäche, Funktionsbeeinträchtigung, und kognitive Beeinträchtigung seit der akuten Infektion.

Erwachsene mit Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Infektion. Bei einem Erwachsenen gilt der Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Infektion, wenn er mindestens eines der folgenden Kriterien (a–e) erfüllt:

A. Klinische Kriterien: Akuter Beginn von Fieber und Husten ODER akuter Beginn von drei oder mehr der folgenden Anzeichen oder Symptome: Fieber, Husten, allgemeine Schwäche/Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Halsschmerzen, Schnupfen, Atemnot, Anorexie/Übelkeit/Erbrechen, Durchfall, veränderter Geisteszustand. Diese Patienten sollten außerdem eines der folgenden epidemiologischen Kriterien erfüllen: i. Epidemiologische Kriterien:

1. Wohnen oder Arbeiten in einem Gebiet mit einem hohen Risiko der Virusübertragung: geschlossene Wohneinrichtungen, humanitäre Einrichtungen wie Lager und lagerähnliche Einrichtungen für Vertriebene; jederzeit innerhalb der 14 Tage vor Symptombeginn; oder
2. Aufenthalt oder Reise in ein Gebiet mit gemeinschaftlicher Übertragung zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb der 14 Tage vor Auftreten der Symptome; oder

3. Arbeiten in allen Gesundheitseinrichtungen, einschließlich Gesundheitseinrichtungen oder der Gemeinde, jederzeit innerhalb von 14 Tagen vor Auftreten der Symptome.

   B. Ein Patient mit schwerer akuter Atemwegserkrankung: (akute Atemwegsinfektion mit Fieber in der Anamnese oder gemessenem Fieber von ≥38 °C und Husten, der innerhalb der letzten zehn Tage aufgetreten ist und einen Krankenhausaufenthalt erfordert).

   C. Ein asymptomatischer Patient, der keines der oben genannten epidemiologischen Kriterien erfüllt, aber zuvor ein positives SARS-CoV-2-Antigen-RDT aufweist.

   D. Erwachsene mit wahrscheinlicher SARS-CoV-2-Infektion. Bei einem Erwachsenen gilt die Wahrscheinlichkeit einer SARS-CoV-2-Infektion, wenn einer der folgenden Punkte 1–3 erfüllt ist: i. Ein Patient, der die klinischen Kriterien für den Verdacht auf SARS-CoV-2 erfüllt UND Kontakt zu einem wahrscheinlichen oder bestätigten Fall ist oder mit einem COVID-19-Cluster in Verbindung steht; ii. Ein verdächtiger Fall mit einer Thoraxbildgebung, die Befunde zeigt, die auf eine COVID-19-Erkrankung hinweisen; iii. Eine Person, bei der kürzlich eine Anosmie (Geruchsverlust) oder Ageusie (Geschmacksverlust) aufgetreten ist, ohne dass eine andere identifizierte Ursache vorliegt; e. Erwachsene mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion. Ein Erwachsener gilt als bestätigte SARS-CoV-2-Infektion, wenn einer der folgenden Punkte 1–4 erfüllt ist: i. Jede Person mit einem positiven Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT); ii. Jede Person mit einem positiven SARS-CoV-2-Antigen-RDT UND Erfüllung entweder der Wahrscheinlichkeitsfalldefinition oder der Verdachtskriterien A ODER B; iii. Eine asymptomatische Person mit einem positiven SARS-CoV-2-Antigen-RDT, die Kontakt zu einem wahrscheinlichen oder bestätigten Fall ist; iv. Jede Person mit einem positiven SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Protein-Antikörpertest ODER einem positiven SARS-CoV-2-Spike-Protein-Antikörpertest, WENN sie nicht geimpft ist

5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen und bei allen nachfolgenden Studienbesuchen einem Urin-Schwangerschaftstest vor Ort zustimmen. Bei Frauen, bei denen bestätigt wurde, dass sie nicht gebärfähig sind, ist kein Schwangerschaftstest erforderlich. Für Fernbesuche sind keine Schwangerschaftstests erforderlich. Um als nicht gebärfähig zu gelten, muss der Patient:

A. Postmenopausal (definiert als Ausbleiben der Menstruation für mindestens ein Jahr); oder b. Chirurgisch steril (s/p-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens sechs Monate vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament); oder c. Mindestens drei Monate vor einer nicht-chirurgischen Dauersterilisation 6. Ein beim Screening-Besuch durchgeführter Urin-Drogentest muss negativ auf Drogen wie Methamphetamin, Kokain, Phencyclidin (PCP) und nicht offengelegte Amphetamine und Opioide/Opiate sein. Darüber hinaus gelten folgende Regelungen:

1. Patienten mit einem positiven Screening-UDS aufgrund verschriebener Amphetamine für zulässige Erkrankungen benötigen keinen weiteren UDS-Test. Sie können mit der Studienbehandlung fortfahren, sofern keine Hinweise auf Missbrauch oder Abhängigkeit vorliegen.

2. Patienten, die beim Screening-Besuch positiv auf verschriebene Opioide getestet wurden, aber für eine Auswaschung als geeignet erachtet werden, und Studienteilnehmer müssen beim Baseline-Besuch ein negatives Wiederholungs-UDS aufweisen.

   7. Patienten müssen willens und in der Lage sein, auf die chronische Anwendung antiviraler Medikamente zu verzichten (wie im Ausschlusskriterium unten definiert). Nach Einschätzung des Prüfarztes muss es medizinisch sinnvoll sein, diese Therapien abzubrechen.

   8. Qualifizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes kein Risiko für Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten besteht. Die Dosis der zugelassenen Antidepressiva sollte vor dem Basisbesuch mindestens 30 Tage lang stabil gewesen sein.

   9. Nach Ansicht des Prüfers ist der Patient bereit und in der Lage, alle im Protokoll festgelegten Anforderungen einzuhalten.

   10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den zulässigen Verhütungsmethoden gehören:

A. Orale, implantierbare, injizierbare oder transdermale hormonelle Kontrazeptiva (sollten vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens einen vollständigen Zyklus lang angewendet worden sein) b. Intrauterine Geräte (IUP) c. Doppelbarriere-Methode (Kondom für Mann oder Frau, Schwamm, Diaphragma oder Vaginalring bei gleichzeitiger Verwendung von Spermizidgel oder -creme) 11. Patienten sollten keine routinemäßige Behandlung mit Warfarin, Heparin, Lithium, Digoxin, Amiodaron, Isoniazid, Phenytoin, Fluconazol, Methotrexat, Probenecid oder Raloxifen benötigen. Patienten, die diese Medikamente einnehmen, sollten nicht untersucht werden. Die PRN-Anwendung von Fluconazol über kurze Zeiträume ist zulässig.

12. Die Patienten müssen mindestens zwei PROMIS-Umfragen zu Müdigkeit und zwei PROMIS-Umfragen zu Schlafstörungen im Abstand von mindestens 7 Tagen während des Zeitraums vor dem Basisbesuch erfolgreich abgeschlossen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Stillen, schwanger oder planen, in den nächsten sechs Monaten schwanger zu werden.
2. Nach Ansicht des Prüfers jeder klinisch bedeutsame, unkontrollierte oder instabile medizinische oder chirurgische Zustand, der die Fähigkeit der Patientin zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise ihr Wohlbefinden während der Aufnahme in die Studie beeinträchtigen könnte.
3. Nach Meinung des Prüfarztes oder basierend auf den Ergebnissen des HADS: Hinweise auf eine klinisch signifikante psychiatrische Störung; z. B. schwere, instabile oder schlecht kontrollierte Depression, Angstzustände oder Zwangsstörungen; mittelschwere oder schwere Alkoholkonsumstörung; andere Substanzgebrauchsstörung als eine leichte Cannabiskonsumstörung; oder eine Vorgeschichte von bipolarer Störung, Schizophrenie, schizoaffektiver Störung oder einer anderen psychotischen Störung.
4. Eine Punktzahl von >15 im Patientengesundheitsfragebogen 9 (PHQ-9), ermittelt durch eine Umfrage beim Screening.
5. Eine positive Reaktion auf Selbstmord- oder Selbstverletzungsgedanken auf dem PHQ-9, ermittelt durch eine Umfrage beim Screening.
6. Eine Diagnose von ME/CFS vor Januar 2020.
7. Jegliche erwartete Notwendigkeit einer Operation, die nach Meinung des Hauptprüfers oder Sub-I die Ergebnisse verfälschen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, das Protokoll einzuhalten.
8. Symptomatische und/oder anderweitig klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt während der letzten zwei Jahre; unkontrollierter Bluthochdruck; symptomatische Herzinsuffizienz (z. B. Klasse II oder höher der New York Heart Association); Angina pectoris oder andere Anzeichen einer schweren koronaren Herzkrankheit; klinisch signifikante Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörung oder Erwartung eines Bypasses oder einer anderen Herzoperation innerhalb der nächsten 12 Monate.
9. Akute nicht-COVID-systemische Infektion (z. B. HIV, Hepatitis) oder andere aktive virale oder bakterielle Infektion während der Screening-/Auswaschphase oder beim Baseline-Besuch. (Der Patient kann im Screening bleiben, bis die aktive Infektion abgeklungen ist, oder das Screening nach der Genesung erneut durchführen.)
10. Sie erhalten derzeit chronische systemische Kortikosteroide (>5 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
11. Unkontrollierte Schlafapnoe. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die erfolgreich mit CPAP oder anderen Geräten behandelt wurden.
12. Anwendung einer chronischen nukleosidanalogen antiviralen Suppressionstherapie innerhalb eines Monats nach dem Screening-Besuch oder die durchschnittliche Notwendigkeit von mehr als einem akuten Behandlungszyklus alle zwei Monate.
13. Aktuelle Verwendung von Celecoxib entweder allein oder in Kombination mit Valaciclovir oder Famciclovir
14. Nach Ansicht des Ermittlers: Hinweise auf aktuellen Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit oder Missbrauch oder Abhängigkeit in der Vorgeschichte während der letzten 12 Monate.
15. Der Patient hat sich einem malabsorptiven Gewichtsverlustverfahren unterzogen (z. B. Roux-en-Y oder ein anderes Bypass-Verfahren).
16. Schweres Reizdarmsyndrom oder Dickdarmträgheit, sichtbar durch sieben oder mehr Tage zwischen dem Stuhlgang.
17. Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen oder Allergien gegen Sulfonamide, Celecoxib, Famciclovir, Aciclovir, Valaciclovir oder Penciclovir-Creme (Denavir®).
18. Vorgeschichte von Aspirin-empfindlichem Asthma oder andere Vorgeschichte anderer allergischer Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs wie Asthma oder Urtikaria.
19. Geschichte der Sulfa-Allergie.
20. Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, von denen angenommen wird, dass sie bei täglicher Anwendung von Celecoxib ein erhebliches Risiko für gastrointestinale Blutungen darstellen.
21. Klinisch signifikante Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin bei der Screening-Beurteilung (oder bei der letzten Beurteilung vor Studienbeginn, falls wiederholt) nach Meinung des Prüfarztes.
22. Vorliegen einer aktiven Nierenerkrankung, nachgewiesen durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2.
23. Vorgeschichte einer akuten Nierenschädigung im letzten Jahr, Vorgeschichte einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 oder höher.
24. Nach Ansicht des Prüfarztes: Hinweise auf andere klinisch bedeutsame Laboranomalien basierend auf den Screening-Laboruntersuchungen und/oder der Krankengeschichte.
25. Unbehandelte, symptomatische Gallenblasenerkrankung (d. h. Symptome innerhalb der letzten sechs Monate).
26. Plant, sich während der Studie einer Impfung gegen Herpes varicella/zoster (d. h. Gürtelrose oder Windpocken) zu unterziehen. Stattdessen sollte die Impfung mindestens 14 Tage vor dem Basisbesuch abgeschlossen sein oder auf mindestens zwei Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation verschoben werden.
27. Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, basierend auf dem Genotyp oder der Vorgeschichte/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten (wie Warfarin, Phenytoin, Glimepirid, Tolbutamid, Celecoxib, Meloxicam, Piroxicam oder Ibuprofen).
28. Untersuchungshafter Drogenkonsum innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.