Валацикловир плюс целекоксиб при пост-острых последствиях SARS-CoV-2 (PASC)

Критерии включения:

1. Желание и возможность прочитать, понять и подписать информированное согласие.
2. Женщина при рождении, возраст 18–65 лет на момент поступления в исследование.
3. Для прохождения опросов онлайн необходим смартфон с доступом в Интернет.
4. Диагностика длительного COVID в соответствии с любым из следующих определений. У инфицированных лиц в анамнезе должна быть подозреваемая, вероятная или подтвержденная инфекция SARS-CoV-2, как это определено критериями ВОЗ, и по крайней мере три месяца стойкой усталости и мышечной слабости, функциональных нарушений, и когнитивные нарушения после острой инфекции.

Взрослые с подозрением на инфекцию SARS-CoV-2. Взрослый человек считается подозреваемым на инфекцию SARS-CoV-2, если соответствует хотя бы одному из следующих критериев (a-e), приведенных ниже:

а. Клинические критерии: острое начало лихорадки и кашля ИЛИ острое начало любых трех или более из следующих признаков или симптомов: лихорадка, кашель, общая слабость/утомляемость, головная боль, миалгия, боль в горле, насморк, одышка, анорексия/тошнота/рвота. диарея, изменение психического статуса. Эти пациенты также должны соответствовать одному из следующих эпидемиологических критериев: i. Эпидемиологические критерии:

1. Проживание или работа в зоне с высоким риском передачи вируса: закрытые жилые помещения, гуманитарные учреждения, такие как лагеря и подобные лагерям условия для перемещенных лиц; в любое время в течение 14 дней до появления симптомов; или
2. Проживание или поездка в район с возможностью передачи инфекции в любое время в течение 14 дней до появления симптомов; или

3. Работа в любом медицинском учреждении, в том числе в медицинских учреждениях или в обществе, в любое время в течение 14 дней до появления симптомов.

   б. Пациент с тяжелым острым респираторным заболеванием: (острая респираторная инфекция с лихорадкой в ​​анамнезе или измеренной температурой ≥38°C; и кашлем; начало заболевания произошло в течение последних десяти дней; требуется госпитализация).

   в. Бессимптомный пациент, не соответствующий ни одному из вышеперечисленных эпидемиологических критериев, но с ранее положительным результатом экспресс-теста на антиген SARS-CoV-2.

   д. Взрослые с вероятной инфекцией SARS-CoV-2. Взрослый человек считается имеющим вероятную инфекцию SARS-CoV-2, если соответствует любому из 1-3 ниже: i. Пациент, который соответствует клиническим критериям подозрения на SARS-CoV-2 И является контактом с вероятным или подтвержденным случаем или связан с кластером COVID-19; ii. Подозрительный случай с результатами томографии грудной клетки, указывающими на заболевание COVID-19; iii. Лицо, у которого недавно возникла аносмия (потеря обоняния) или агевзия (потеря вкуса) при отсутствии какой-либо другой установленной причины; е. Взрослые с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. Взрослый считается подтвержденным инфицированием SARS-CoV-2, если соответствует любому из 1–4 ниже: i. Любой человек с положительным результатом теста амплификации нуклеиновых кислот (NAAT); ii. Любое лицо с положительным тестом на антиген SARS-CoV-2 И отвечающее либо определению вероятного случая, либо критериям подозрения A ИЛИ B; iii. Бессимптомное лицо с положительным тестом на антиген SARS-CoV-2, контактировавшее с вероятным или подтвержденным случаем; iv. Любой человек с положительным тестом на антитела к нуклеокапсидному белку SARS-CoV-2 ИЛИ положительным тестом на антитела к спайковому белку SARS-CoV-2, ЕСЛИ не вакцинирован

5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и соглашаться на тестирование мочи на беременность во время всех последующих визитов в рамках исследования. Женщинам, у которых подтверждено отсутствие детородного потенциала, тестирование на беременность не требуется. При удаленном посещении тесты на беременность не потребуются. Чтобы считаться недетородным потенциалом, пациентка должна быть:

а. Постменопауза (определяется как отсутствие менструации в течение как минимум одного года); или б. Хирургическая стерильность (п/п гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб по меньшей мере за шесть месяцев до начала лечения исследуемым препаратом); или в. Не менее трех месяцев после процедуры нехирургической постоянной стерилизации 6. Анализ мочи на наркотики, проводимый во время скринингового визита, должен дать отрицательный результат на наркотики, вызывающие злоупотребление, такие как метамфетамин, кокаин, фенциклидин (PCP), а также неуказанные амфетамины и опиоиды/опиаты. Также применяются следующие положения:

1. Пациентам с положительным результатом скрининга UDS, вызванным назначением амфетаминов при разрешенных состояниях, дальнейшее тестирование UDS не требуется. Они могут продолжить лечение в рамках исследования при условии отсутствия признаков злоупотребления или зависимости.

2. Пациенты с положительным результатом на прописанные опиоиды во время скринингового визита, но признанные подходящими для отмывки, и участники исследования должны иметь отрицательный повторный результат UDS во время исходного визита.

   7. Пациенты должны быть готовы и иметь возможность прекратить и воздерживаться от постоянного приема противовирусных препаратов (как определено в Критерии исключения ниже). По мнению исследователя, отмена этих методов лечения должна быть целесообразной с медицинской точки зрения.

   8. Квалифицированные пациенты с легкой и умеренной депрессией, которые, по мнению исследователя, не подвержены риску суицидальных мыслей или поведения. Доза разрешенных антидепрессантов должна быть стабильной в течение как минимум 30 дней до исходного визита.

   9. По мнению исследователя, пациент желает и способен соблюдать все требования протокола.

   10. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования. К разрешенным методам контрацепции относятся:

а. Пероральные, имплантируемые, инъекционные или трансдермальные гормональные контрацептивы (должны были использоваться как минимум в течение одного полного цикла до введения исследуемого препарата) b. Внутриматочные противозачаточные средства (ВМС) c. Двойной барьерный метод (мужской или женский презерватив, губка, диафрагма или вагинальное кольцо с одновременным применением спермицидного геля или крема) 11. Пациентам не требуется рутинное лечение варфарином, гепарином, литием, дигоксином, амиодароном, изониазидом, фенитоином, флуконазолом, метотрексатом, пробенецидом или ралоксифеном. Пациенты, принимающие эти препараты, не должны подвергаться скринингу. Разрешено использование флуконазола PRN в течение коротких периодов времени.

12. Пациенты должны успешно пройти как минимум два опроса PROMIS об утомляемости и два опроса PROMIS о нарушении сна с интервалом минимум 7 дней в течение интервала, предшествующего базовому визиту.

Критерий исключения:

1. Кормление грудью, беременность или планирование беременности в течение следующих шести месяцев.
2. По мнению исследователя, любое клинически значимое, неконтролируемое или нестабильное медицинское или хирургическое состояние, которое может повлиять на способность пациентки участвовать в исследовании или потенциально поставить под угрозу ее благополучие во время участия в исследовании.
3. По мнению исследователя или по результатам HADS, имеются признаки клинически значимого психического расстройства; например, тяжелая, нестабильная или плохо контролируемая депрессия, тревога или обсессивно-компульсивное расстройство; умеренное или тяжелое расстройство, связанное с употреблением алкоголя; расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, кроме легкого расстройства, связанного с употреблением каннабиса; или любая история биполярного расстройства, шизофрении, шизоаффективного расстройства или другого психотического расстройства.
4. Оценка >15 по Анкете здоровья пациента-9 (PHQ-9), определенной путем опроса при скрининге.
5. Положительный ответ на мысли о самоубийстве или членовредительстве по опроснику PHQ-9 определяется опросом при скрининге.
6. Диагноз ME/CFS до января 2020 г.
7. Любая предполагаемая необходимость хирургического вмешательства, которая, по мнению главного исследователя или заместителя I, может исказить результаты или помешать пациенту соблюдать протокол.
8. Симптоматическое и/или иное клинически значимое заболевание сердца, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда в течение предшествующих двух лет; неконтролируемая гипертония; симптоматическая сердечная недостаточность (например, II класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше); стенокардия или другие признаки серьезной ишемической болезни сердца; клинически значимое нарушение сердечного ритма или проводимости или ожидание шунтирования или другого кардиохирургического вмешательства в течение следующих 12 месяцев.
9. Острая системная инфекция, не связанная с COVID (например, ВИЧ, гепатит) или другая активная вирусная или бактериальная инфекция во время периода скрининга/отмывания или во время исходного визита. (Пациент может продолжать обследование до тех пор, пока активная инфекция не исчезнет, ​​или пройти повторное обследование после выздоровления.)
10. В настоящее время постоянно принимает системные кортикостероиды (>5 мг преднизолона в день или его эквивалент).
11. Неконтролируемое апноэ во сне. Право на участие имеют пациенты, успешно прошедшие лечение с помощью CPAP или других устройств.
12. Использование хронической противовирусной супрессивной терапии аналогами нуклеозидов в течение одного месяца после скринингового визита или необходимость в среднем более одного курса острого лечения каждые два месяца.
13. Текущее использование целекоксиба отдельно или в сочетании с валацикловиром или фамцикловиром.
14. По мнению следователя, доказательства текущего злоупотребления наркотиками или алкоголем или зависимости, или история злоупотребления или зависимости в течение предшествующих 12 месяцев.
15. Пациент прошел процедуру мальабсорбционного снижения веса (например, Roux-en-Y или другую процедуру шунтирования).
16. Тяжелый синдром СРК-З или инерция толстой кишки, о чем свидетельствуют семь или более дней между дефекациями.
17. Значительные побочные реакции или аллергия в анамнезе на сульфаниламиды, целекоксиб, фамцикловир, ацикловир, валацикловир или крем пенцикловира (Денавир®).
18. Аспирин-чувствительная астма в анамнезе или другие реакции аллергического типа в анамнезе после приема аспирина или других НПВП, такие как астма или крапивница.
19. История сульфаниламидной аллергии.
20. Язвенная болезнь в анамнезе или кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые, как считается, представляют значительный риск желудочно-кишечного кровотечения при ежедневном применении целекоксиба.
21. Клинически значимое повышение АСТ, АЛТ или билирубина при скрининговой оценке (или при последней оценке перед исходным уровнем, если она повторяется) по мнению исследователя.
22. Наличие активного заболевания почек, о чем свидетельствует расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.
23. Острое повреждение почек в анамнезе в течение последнего года, любое хроническое заболевание почек 3-й стадии и выше в анамнезе.
24. По мнению исследователя, доказательства других клинически значимых лабораторных отклонений, основанные на скрининговых лабораторных исследованиях и/или истории болезни.
25. Нелеченное симптоматическое заболевание желчного пузыря (т. е. симптомы, возникшие в течение предшествующих шести месяцев).
26. Планирует пройти вакцинацию против ветряной оспы/герпеса (т. е. опоясывающего лишая или ветряной оспы) во время исследования. Вместо этого вакцинацию следует завершить как минимум за 14 дней до базового визита или отложить как минимум до двух недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
27. Пациенты, о которых известно или предполагается, что они являются медленными метаболизаторами CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего анамнеза/опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин, глимепирид, толбутамид, целекоксиб, мелоксикам, пироксикам или ибупрофен).
28. Исследование употребления наркотиков в течение 30 дней после скрининга.