Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Kombination des Menin-Inhibitors Ziftomenib mit Venetoclax und Gemtuzumab bei pädiatrischen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 2 Jahre bis 21 Jahre
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.

3. Rezidivierte/refraktäre AML oder MPAL mit myeloischem Phänotyp.

   1. Nachweis einer Leukämie (AML, MPAL mit myeloischem Phänotyp) im Knochenmark durch morphologische oder molekulare Diagnostik.
   2. Vorhandensein von KMT2Ar, NUP98r, NPM1c, UBTF-ITD oder einer anderen Mutation des HOX-Signalwegs.
4. Der WBC-Wert muss zum Zeitpunkt der Einschreibung unter 25.000/µL liegen. Teilnehmer können vor der Einschreibung eine Zytoreduktion erhalten.
5. Die Basisauswurffraktion muss > 40 % betragen.
6. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und/oder ALT < 5x ULN gelten als förderfähig).
7. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), sofern sie nicht mit einer Krankheit zusammenhängt.
8. Liegt keine schnell proliferierende Erkrankung vor, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht zytotoxische Immuntherapeutika bzw. einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Oraler Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Teilnehmer mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem Studienleiter zulässig. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder die Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig.
9. 3 Monate Auswaschung vor der Knochenmarktransplantation.
10. Sofern nicht chirurgisch oder biologisch unfruchtbar: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate bei Männern und 6 Monate bei Frauen nach der letzten Behandlung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die weniger als 10 kg wiegen.
2. Teilnehmer mit einer gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrischer Erkrankung, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte.
3. Die Verwendung anderer Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit den folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie. (2) Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung oder zur Kontrolle der Anzahl während des Differenzierungssyndroms. (3) Verwendung von Steroiden zur Behandlung des Differenzierungssyndroms.
4. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
5. Teilnehmer mit chronischer Lebererkrankung.
6. Teilnehmer mit einer gleichzeitig aktiven bösartigen Erkrankung in Behandlung.
7. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
8. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
9. Der Teilnehmer hat eine aktive unkontrollierte Infektion.
10. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn: Myokardinfarkt, unkontrollierte/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class .II), lebensbedrohliche, unkontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
11. Mittleres korrigiertes QT-Intervall nach Fredericias Formel >480 ms bei dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogrammen, die innerhalb von etwa 5 Minuten durchgeführt wurden.
12. Vorgeschichte oder eine gleichzeitige Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnte .
13. Klinisch aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS).
14. Die Verwendung topischer Steroide bei der kutanen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder stabile systemische Steroiddosen von weniger als oder gleich 20 mg Prednison täglich sind zulässig.
15. Teilnehmer mit aktiver akuter GVHD Grad > 2, mittelschwerer oder schwerer begrenzter chronischer GVHD oder ausgedehnter chronischer GVHD jeglichen Schweregrades.