Estudio de rango de dosis en diabetes mellitus tipo 2 sin tratamiento previo (T2DM)

Criterios de inclusión:

• Sujetos con un diagnóstico documentado de DM2 y que tengan un nivel de HbA1c en la visita 1 de ≥7,0 % y ≤9,5 % medido por un laboratorio central. Los sujetos con HbA1c <7,5 % deben tener una glucosa en ayunas por punción digital ≥7 mmol/l (126 mg/dl) en la semana 0 antes de la aleatorización.
• Sujetos que no han recibido tratamiento previo y no han tomado insulina ni ningún medicamento antidiabético oral o inyectable en los últimos 3 meses y no han tomado un agente reductor de glucosa durante ≥4 semanas en ningún momento en el pasado, o Sujetos que recién diagnosticado y tratado con dieta y ejercicio durante un mínimo de 6 semanas
• Sujetos que tengan entre 18 y 70 años de edad inclusive en el momento de la selección.

• Las mujeres en edad fértil y no fértil son elegibles para participar de la siguiente manera:

  • Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos: dispositivo intrauterino, condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más un agente espermicida durante al menos 30 días antes del inicio de la medicación del estudio, durante todo el estudio y la visita de seguimiento. Nota: no se permite el uso de anticonceptivos orales.
  • Las mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera: mujeres independientemente de su edad, con ovarios funcionales y que tienen una ligadura de trompas documentada actual [Hatcher, 2004] ovariectomía bilateral o histerectomía total, o mujeres posmenopáusicas).

(Posmenopáusica se define como después de un año sin menstruación con un perfil clínico apropiado, p. apropiada para la edad, >45 años, en ausencia de terapia de reemplazo hormonal. Además de los criterios anteriores, si el estado posmenopáusico aún es cuestionable, se debe extraer una muestra de sangre para medir simultáneamente la hormona estimulante del folículo y el estradiol; los valores considerados para confirmar el estado posmenopáusico son respectivamente: FSH >40 MIU/mL y estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L)).

• Consentimiento informado: se debe obtener un consentimiento por escrito firmado y fechado del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metabólica

  • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1.
  • Historia de cetoacidosis que ha requerido hospitalización.
  • Trastorno de la tiroides [TSH por debajo del límite inferior del rango de referencia (LLRR) de 0,4 mIU/L o por encima del límite superior del rango de referencia (ULRR) de >5,5 mIU/L en la selección]. Se permite el hipotiroidismo tratado con la misma dosis y régimen de reemplazo de hormona tiroidea durante al menos 3 meses antes de la selección.
  • IMC de <22 o >43 kg/m2.
  • Aumento o pérdida de peso significativo (definido como >5 % del peso corporal total) en los 3 meses anteriores a la selección.

• Medicamentos para diabéticos

  • Ha tomado insulina o cualquier medicamento antidiabético oral o inyectable durante ≥4 semanas en cualquier momento antes de la selección.
  • Ha tomado insulina o cualquier medicamento antidiabético oral o inyectable dentro de los 3 meses previos a la selección.

• Enfermedad cardiovascular

  • Antecedentes recientes o presencia de enfermedad cardiovascular aguda clínicamente significativa, que incluye:

    1. Infarto de miocardio documentado en los 6 meses anteriores a la selección.
    2. La revascularización coronaria, incluida la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o la cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), ya sea planificada y/o realizada en los 6 meses anteriores a la selección.
    3. Angina inestable en los 6 meses previos a la Selección.
    4. Arritmias supraventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento médico o antecedentes de taquicardia ventricular no sostenida o sostenida. Enfermedad cardíaca valvular sintomática o enfermedad cardíaca valvular que requiere una terapia diferente a la profilaxis de la endocarditis.
    5. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA)) que requiere tratamiento farmacológico. La Clase I de NYHA puede incluirse de acuerdo con la información de prescripción local para pioglitazona.
    6. Presión arterial (PA) >150/100mmHg. Si un sujeto está recibiendo una terapia antihipertensiva permitida, debe recibir dosis estables de terapia durante al menos 4 semanas antes de la selección.
    7. Tiene un intervalo QTc (de Bazett) ≥450 mseg en la selección en un solo ECG o un valor promedio de 3 ECG tomados con 5 minutos de diferencia (en lectura local de ECG).
    8. Otras anomalías ECG clínicamente significativas que, en opinión del investigador, puedan afectar la interpretación de los datos de eficacia y seguridad, o que contraindiquen de otro modo la participación en un ensayo clínico con una nueva entidad química.
  • Triglicéridos en ayunas ≥400 mg/dL (4,56 mmol/L) en la selección. Si un sujeto está recibiendo una terapia reductora de lípidos permitida, debe recibir una dosis estable de terapia durante al menos 6 semanas antes de la selección. Los secuestrantes de niacina y ácidos biliares están prohibidos.
• Enfermedad Hepatica

Tiene un diagnóstico de hepatitis activa (antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C), o elevación clínicamente significativa de las enzimas hepáticas, que incluye:

Cualquiera de las siguientes enzimas superior a 2 veces el valor del límite superior del rango de referencia (ULRR) en la selección.

• alanina transaminasa (ALT).
• aspartato transaminasa (AST).

• fosfatasa alcalina (AP). Tiene un nivel de bilirrubina total que es >1,5 veces el ULRR en la selección, con la excepción de la enfermedad de Gilbert sospechada o confirmada.

  • Enfermedad pancreática
• Causas secundarias de la diabetes:

• antecedentes de pancreatitis crónica o aguda

  • Enfermedad renal
• Enfermedad renal significativa en la selección, manifestada por:

Tasa de filtración glomerular (TFG) <60 ml/min (estimada a partir de la creatinina sérica en la visita 1 y los datos demográficos mediante la ecuación MDRD). Para obtener información sobre la ecuación MDRD, consulte el manual de procedimientos del estudio.

Proteinuria de ≥1+ por tira reactiva urinaria

• Infecciones recurrentes del tracto genitourinario definidas como ≥2 episodios de cistitis o pielonefritis complicada o no complicada en los 6 meses previos a la Selección

• Una tira reactiva urinaria cualitativa positiva para leucocitos, glóbulos rojos (RBC) o nitritos en la selección.

  • Enfermedad concurrente
• Tiene alguna condición concurrente o cualquier anormalidad clínicamente significativa identificada en el examen físico de detección, pruebas de laboratorio (incluidos electrolitos en sangre), electrocardiograma, incluidas enfermedades pulmonares, neurológicas o inflamatorias que, en opinión del investigador, pueden afectar la interpretación de la eficacia y datos de seguridad, o que de otro modo contraindique la participación en un ensayo clínico con una nueva entidad química
• Antecedentes de enfermedades comórbidas significativas activas en los 6 meses anteriores a la selección (por ejemplo, colecistitis, pancreatitis aguda, enfermedad gastrointestinal, diarrea crónica, etc.)

• Tiene antecedentes de malignidad en los últimos cinco años [aparte del carcinoma de células escamosas superficiales que no es invasivo en patología o carcinoma de células basales que se trata con éxito con escisión local] y cáncer de cuello uterino in situ tratado definitivamente al menos 6 meses antes de la selección

  • Medicación concurrente

• Actualmente está tomando o ha tomado alguno de los siguientes medicamentos en las 8 semanas anteriores a la selección:

  1. Digoxina
  2. Warfarina y otros anticoagulantes orales (se permiten la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos)
  3. Secuestradores de ácidos biliares
  4. Niacina (excluyendo suplementos vitamínicos de rutina)
  5. Agentes contra la obesidad (incluidos los agentes bloqueadores de la absorción de grasas)
  6. Corticosteroides orales o inyectables (se permiten los corticosteroides inhalados e intranasales)
  7. diuréticos de asa
  8. Inhibidores de la monoaminooxidasa y aminas tricíclicas
  9. Medicamentos antirretrovirales
  10. Hierba de San Juan

  11. cromo oral

      • Embarazo y Lactancia

• Está actualmente lactando o embarazada

  • Otro
• Fumador actual que no puede abstenerse de fumar mientras está en la clínica en cada visita
• Tiene antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en el último año en la evaluación o abuso de alcohol o sustancias durante el tratamiento, según lo determine el investigador:
• No estar dispuesto a abstenerse del uso de drogas ilícitas y adherirse a otras restricciones establecidas en el protocolo mientras participa en el estudio.
• Tiene una ingesta semanal promedio de más de 21 unidades o una ingesta diaria promedio de más de 3 unidades (hombres) o una ingesta semanal promedio de más de 14 unidades o una ingesta diaria promedio de más de 2 unidades (mujeres). Una unidad equivale a media pinta de cerveza o 1 medida de licor o 1 copa de vino
• Ha participado en cualquier estudio con un fármaco en investigación o comercializado en los 3 meses anteriores a la Selección
• En opinión del investigador, corre el riesgo de no cumplir con los procedimientos del estudio o no puede leer, comprender o completar los materiales relacionados con el estudio, en particular el consentimiento informado.
• Alergia conocida a cualquiera de los excipientes de la tableta, o antecedentes de alergia al fármaco u otra alergia que, en opinión del médico responsable del estudio.