Inhibidor de Chk2 para el cáncer epitelial peritoneal, de Falopio o de ovario recurrente (ensayo de fase IA CREATIVE) (CREATIVE)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de ≥ 19 años en el momento del consentimiento informado

2. Embarazo (potencial fértil y planificación de un embarazo) y estado de lactancia ① Mujeres en edad fértil, mujeres que no están embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que no planean un embarazo durante el estudio

   ② Mujeres en edad fértil (Sección 10.3.2.7.1) que tienen una prueba de embarazo negativa confirmada en la selección e inmediatamente antes de la administración de PHI-101 y aceptan usar métodos anticonceptivos efectivos (Sección 10.3.2.7.2) requerido en este protocolo durante 6 meses (24 semanas) desde la última dosis de PHI-101

3. Indicación

   ① Cáncer de ovario, carcinoma de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario confirmado histológica o citológicamente

   ② Tumores malignos epiteliales diagnosticados mediante hallazgos histopatológicos locales [Clasificación histológica de la OMS, 2014]

   : excepto LGSC, carcinoma mucinoso de ovario, MMMT y LAP, que se clasifican como LCOH, [Directriz NCCN versión 2.2019].

   LAP = bajo potencial maligno (tumor epitelial borderline de ovario); LCOH = histopatología ovárica menos frecuente; LGSC = carcinoma seroso de bajo grado; MMMT = tumor mülleriano mixto maligno (carcinosarcoma); Pauta de NCCN = Pauta de la Red Nacional Integral del Cáncer; Clasificación histológica de la OMS = Clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud ③ Cáncer resistente al platino* o cáncer resistente al platino†

   • Progresión de la enfermedad durante la terapia antineoplásica basada en platino, † Progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses (24 semanas) desde la finalización de la terapia antineoplásica basada en platino ④ Sujetos inoperables que son refractarios, no pueden recibir o rechazan el estándar de atención, que actualmente se sabe que es clínicamente beneficioso ⑤ Sujetos con ≥ 1 lesión medible o lesión no medible, pero evaluable que cumple [RECIST versión 1.1] RECIST = Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos
4. Esperanza de vida esperada ≥ 12 semanas
5. [ECOG PS] ≤ 1 ECOG PS = Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este
6. Sujetos que tienen una función hepática, renal y hematológica adecuada confirmada por las siguientes pruebas de laboratorio (se permitirá una nueva prueba durante el período de selección) ANC ≥ 1500/mm3 (sin administración de G-CSF dentro de las 2 semanas anteriores a la línea de base) Hb ≥ 10,0 g/dl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al valor inicial) Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al valor inicial) Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN AST y ALT ≤ 3,0 x ULN* (≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular) Creatinina sérica (o CrCl) Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN CrCl ≥ 60 ml/min (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)

7. Terapia y tratamiento antineoplásico previo ① Quimioterapia citotóxica previa ≤ 5 veces

   ② Efectos secundarios reversibles de la terapia antineoplásica previa (operación, medicamento, radioterapia, etc.)* resueltos a [CTCAE versión 5.0] grado 1 o mejor

   * Los sujetos no deben haber tenido cirugía mayor, terapia antineoplásica o terapia experimental, o radioterapia directa en el sitio hematopoyético dentro de las 4 semanas anteriores a la línea base y no deben recibir nitrosoureas o mitomicina-C dentro de las 6 semanas anteriores a la línea base.

   CTCAE = Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos

8. Sujetos que voluntariamente decidieron participar y dieron su consentimiento por escrito después de que se les dio suficiente explicación de este estudio
9. Sujetos que pueden comprender los procedimientos y restricciones del estudio y que están dispuestos a cumplirlos durante el estudio.

Criterio de exclusión:

• 1) Sujetos con hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada al ingrediente activo o excipientes de PHI-101 2) Sujetos considerados no elegibles o incapaces de participar en este estudio según el juicio del investigador por otras razones

Historial médico o condición médica y enfermedad actual 3) Sujetos con la siguiente insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular (pero no limitada a):

• Evidencia de isquemia miocárdica o infarto de miocardio dentro de las 12 semanas anteriores al inicio

  • [Clasificación funcional de la NYHA] ≥ II NYHA = New York Heart Association ③ FEVI < 50 % confirmada por ECHO o exploración MUGA FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; ECO = ecocardiografía; MUGA = Gammagrafía de acumulación de sangre de adquisición de múltiples puertas

    • Arritmia cardíaca clínicamente significativa que no se controla con los tratamientos adecuados y óptimos

      ⑤ Intervalo QT corregido (QTc)* > 450 ms (tanto para hombres como para mujeres) o síndrome de QT prolongado (o antecedentes familiares)

      * Se utilizará el intervalo QT (QTcF) corregido mediante la fórmula de Fridericia. En caso de bloqueo de rama del haz de His, se utilizará la fórmula de Bazett (QTcB).

      4) Sujetos con las siguientes enfermedades gastrointestinales que afectan la ingesta o absorción del fármaco (pero no limitado a):

• disfagia

  • Parálisis del intestino y obstrucción intestinal

    ③ Cirugía gastrointestinal que tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fármaco: gastrotomía, fístula de intestino delgado, resección extensa de intestino delgado, etc. (excepto anastomosis simple)

    ④ Enfermedad autoinmune o inflamatoria que involucra todo el sistema gastrointestinal o intestino delgado: enfermedad celíaca, enfermedad de injerto contra huésped intestinal, síndrome de Behcet, esclerodermia que involucra el tracto gastrointestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.

    5) Enfermedades pulmonares (pero no limitadas a):

• Disnea, tos y fiebre nuevas o progresivas

  ② Diagnóstico planificado de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial

  ③ Fibrosis pulmonar 6) Neoplasia maligna hematológica, incluido el linfoma 7) Metástasis:

• Metástasis del sistema nervioso central o metástasis cerebral ② Metástasis ósea 8) Enfermedad infecciosa (pero no limitada a):

• Enfermedad infecciosa grave que requiera la administración de antibióticos, antivirales, etc. que puedan afectar las evaluaciones de seguridad y eficacia durante el estudio

  • Enfermedad infecciosa activa (manifiesta) que no se controla con tratamientos adecuados y óptimos según lo determine el investigador 9) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido 10) Hepatitis B* activa o hepatitis C† activa

    • HBsAg positivo con ADN del VHB detectado † Anti-VHC positivo con ARN del VHC detectado (cualitativamente) 11) Pérdida de peso involuntaria > 10 % dentro de las 12 semanas previas al consentimiento informado 12) Historial de abuso de alcohol u otras drogas dentro de 1 año (52 semanas) antes al consentimiento informado

Sujetos que recibieron, están recibiendo o no pueden interrumpir la siguiente terapia (medicación/no medicación) 13) Sujetos que necesitan terapia antineoplásica* diferente a la PI durante la participación en el estudio (la radiación puntual para aliviar la obstrucción bronquial, lesión cutánea, etc. es permitido).

* Cirugía, radio(quimio)terapia, quimioterapia citotóxica, terapia dirigida (medicamento de molécula pequeña, anticuerpo monoclonal), medicamento inmuno-oncológico (medicamento biológico), terapia hormonal, etc.

14) Sujetos que recibieron (usaron) otro producto o dispositivo de estudio de investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes del consentimiento informado (lo que sea más corto) 15) Sujetos que toman medicamentos (medicamentos sin receta, hierbas, homeopatía, etc.) que tienen un efecto significativo en la evaluación de la cinética (metabolismo, excreción, etc. en el cuerpo) o eficacia y seguridad de la IP dentro de las 2 semanas previas al consentimiento informado según lo determine el investigador