Un ensayo de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética con CVX-241 en pacientes con tumores sólidos avanzados

EXPERIMENTAL: Droga activa

Infusiones semanales de CVX-241 a dosis especificadas

Droga: CVX-241

Infusiones de 0,3 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 1 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 3 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 6 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 12 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 15 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 18 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusiones de 25 mg/kg de CVX-241 los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Infusiones semanales administradas hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.

Otros nombres:

• PF-05057459

Dosis máxima tolerada (MTD)

MTD se definió como el nivel de dosis más alto para el cual no más de 1 participante en una cohorte de dosis experimentó toxicidad limitante de dosis (DLT). La DLT se definió como cualquiera de los siguientes eventos que ocurrieron durante los primeros 28 días de la medicación del estudio y se consideraron al menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio: cualquier toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4, cualquier toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado 2, toxicidad hematológica que requiere 14 días para resolverse (a grado 1).

Dosis recomendada de fase 2 (RP2D)

RP2D fue la dosis más alta donde 0 de 3 o menos de (<2) de 6 participantes experimentan una DLT. La DLT se definió como cualquiera de los siguientes eventos que ocurrieron durante los primeros 28 días de la medicación del estudio y se consideraron al menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio: cualquier toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4, cualquier toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado 2, toxicidad hematológica que requiere 14 días para resolverse (a grado 1).

Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT)

La DLT se definió como cualquiera de los siguientes eventos que ocurrieron durante los primeros 28 días de la medicación del estudio y se consideraron al menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio: cualquier toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4, cualquier toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado 2, toxicidad hematológica que requiere 14 días para resolverse (a grado 1).

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) o eventos adversos graves (SAE)

El evento adverso (EA) fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital. Los eventos emergentes del tratamiento son eventos entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 28 días después de la última dosis que estuvieron ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento. Los EA incluyeron SAE y no SAE que ocurrieron durante el estudio.

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito extrapolado [AUCinf]

AUCinf = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta el tiempo infinito extrapolado (0 - ∞)u para el fármaco no unido. Se obtiene de AUC (0 - t)u más AUC (t - ∞)u para el fármaco no unido. El fármaco del estudio se analizó utilizando angiopoyetina-2 (Ang2) en suero y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en plasma.

Concentración plasmática máxima observada (Cmax)

El fármaco del estudio se analizó utilizando angiopoyetina-2 (Ang2) en suero y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en plasma.

Concentración valle de plasma mínima observada (Cmin)

Aclaramiento sistémico (CL)

CL es una medida cuantitativa de la velocidad a la que una sustancia farmacológica se elimina del cuerpo. Debido a la terminación prematura del estudio, solo se calcularon ciertos parámetros farmacocinéticos no compartimentales relacionados con la exposición.

Vida media de descomposición del plasma (t1/2)

La vida media de descomposición del plasma es el tiempo medido para que la concentración plasmática disminuya a la mitad. El fármaco del estudio se analizó utilizando angiopoyetina-2 (Ang2) en suero y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en plasma.

Cambio desde el inicio en las concentraciones del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en plasma

La familia VEGF consta de cinco glicoproteínas conocidas como VEGF-A, -B, -C y -D, y factor de crecimiento placentario (PlGF), que se unen a tres receptores de tirosina quinasas estructuralmente similares VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Los diferentes ligandos tienen especificidades de unión distintivas para cada uno de los receptores. En respuesta a la unión del ligando, los VEGFR activan distintas vías de señalización aguas abajo. VEGFR2 se expresa en la vasculatura y es el mediador clave de la angiogénesis inducida por VEGF.

Cambio desde el inicio en las concentraciones séricas de angiopoyetina-2 (Ang2)

La angiopoyetina-2 (Ang2) y una proteína relacionada, la angiopoyetina-1 (Ang1) son ligandos del receptor de células endoteliales Tie-2, un receptor de tirosina quinasa, y se sabe que median el proceso de angiogénesis junto con VEGF y otros reguladores angiogénicos. Ang1 estimula la fosforilación de Tie-2, recluta pericitos para los vasos sanguíneos recién formados y promueve su maduración. Ang2 compite con Ang1 por la unión de Tie-2, promueve la disociación de pericitos y da como resultado vasos sanguíneos inestables. En presencia de VEGF y otros factores angiogénicos, las células endoteliales en estos vasos inestables proliferan y migran para formar nuevos vasos sanguíneos.

Número de muestras de anticuerpos antidrogas con anticuerpos anti-CVX-241 positivos

Los resultados se resumieron para la población general del estudio según el análisis planificado.

Tasa de respuesta objetiva - Porcentaje de participantes con respuesta objetiva

Porcentaje de participantes con evaluación basada en respuesta objetiva de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). RC se definió como la desaparición completa de todas las lesiones diana y enfermedad no diana, con excepción de la enfermedad ganglionar. Todos los nodos, tanto objetivo como no objetivo, deben disminuir a la normalidad (eje corto <10 mm). Sin lesiones nuevas. La RP se definió como una disminución >=30 % por debajo del valor inicial de la suma de los diámetros de todas las lesiones diana. El aixs corto se usó en la suma para los ganglios objetivo, mientras que el diámetro más largo se usó en la suma para todas las demás lesiones objetivo. Sin progresión inequívoca de la enfermedad no diana. Sin lesiones nuevas. La enfermedad estable se definió como no calificar para CR, PR y enfermedad progresiva.

Participantes con respuesta tumoral del cáncer de ovario epitelial (EOC) CA-125/cáncer peritoneal primario (PPC)

Las participantes con cáncer de ovario epitelial o cáncer peritoneal primario que tenían niveles de CA-125 superiores a 2 veces el límite superior normal, 2 semanas antes de comenzar la terapia, se evaluaron para determinar la respuesta de CA-125 y la respuesta se define como una disminución del 50 % en CA-125 de una muestra de pretratamiento. La respuesta fue confirmada y mantenida durante al menos 28 días. La respuesta de CA-125 se calculó como muestras intermedias y la muestra de confirmación de 28 días debe ser menor o igual (dentro de una variabilidad del ensayo del 10 %) que la muestra anterior. niveles

Participantes con reducción de la permeabilidad vascular tumoral: flujo sanguíneo y volumen sanguíneo medidos mediante imágenes de resonancia magnética mejoradas con contraste dinámico (DCE-MRI)

DCE-MRI es un método no invasivo que proporciona una evaluación funcional de la microvasculatura. La técnica puede medir cambios en la permeabilidad vascular, volúmenes extracelulares y extravasculares y vasculares. En función de su capacidad para detectar cambios vasculares, DCE-MRI se evaluó recientemente como biomarcador de la eficacia de fármacos en ensayos clínicos de inhibidores de la angiogénesis. La evaluación de DCE-MRI comenzó en la cohorte de dosis de 3,0 mg/kg.