Un estudio de MM-111 en combinación con múltiples tratamientos en pacientes con cáncer HER2 positivo

Criterios de inclusión

• Los pacientes deben tener cáncer avanzado confirmado histológica o citológicamente que sea positivo para HER2, ya sea:

  • Al menos 3+ positivo por inmunohistoquímica, o
  • Gen amplificado positivo por hibridación fluorescente in situ (FISH). La hibridación cromogénica in situ (CISH) es aceptable para confirmar la positividad de HER2 si los resultados de FISH no están disponibles.
• El cáncer del paciente debe haber recurrido o progresado después de la terapia estándar o no haber respondido a la terapia estándar. (Los pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2+ sin tratamiento previo pueden inscribirse en el brazo del estudio con cisplatino, capecitabina y trastuzumab + MM-111).
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y firmar un consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible ≥ 1 cm.
• Los pacientes deben tener ECOG PS ≤ 1 o puntuación de rendimiento de Karnofsky de ≥ 70.

• Los pacientes deben tener un estado hematológico adecuado evidenciado por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 plaquetas/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Para los brazos 1, 2, 3 y 4, los pacientes deben tener una función hepática adecuada evidenciada por:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (5 × ULN es aceptable si hay metástasis hepáticas)

• Para el brazo 5 (Docetaxel), los pacientes deben tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

  • Bilirrubina sérica dentro de los límites normales,
  • AST y/o ALT < 1,5 X ULN y fosfatasa alcalina < 2,5 X ULN si se elevan concomitantemente

• Los pacientes deben tener una función renal adecuada evidenciada por:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
  • Depuración calculada 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes deben recuperarse de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica. Los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v.4.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) hasta el Grado 1 son aceptables para pacientes con neuropatía periférica preexistente.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 3 meses. Las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles y sus parejas deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 60 días posteriores a la última dosis de MM-111.

Criterio de exclusión:

• Pacientes para quienes se dispone de terapia antineoplásica potencialmente curativa
• Pacientes embarazadas o lactantes
• Pacientes con una infección activa o con fiebre inexplicable > 38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día programado de dosificación. (A discreción del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral).
• Pacientes con neoplasias malignas primarias o metastásicas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o sintomáticas (pacientes con metástasis del SNC que se han sometido a cirugía o radioterapia, cuya enfermedad es estable y que han recibido una dosis estable de corticosteroides durante al menos 2 semanas antes hasta el primer día programado de dosificación serán elegibles para la prueba).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-111 o que hayan tenido reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales completamente humanos.
• Pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco de un régimen en particular.
• Pacientes que han recibido otra terapia antitumoral reciente que incluye:
• Terapia en investigación administrada dentro de los 28 días anteriores al primer día programado de dosificación de MM-111. La dosificación en < 28 días desde que se recibió la terapia en investigación es aceptable una vez que haya pasado un intervalo de tiempo igual a al menos cinco vidas medias del agente en investigación.
• Cualquier quimioterapia o radiación estándar dentro de los 14 días (y habiendo pasado el tiempo de cualquier toxicidad real o anticipada) antes de la primera dosis programada de MM-111.

No es necesario un lavado para trastuzumab. Los pacientes inscritos en los brazos del estudio que contienen lapatinib no necesitan tener un período de lavado para lapatinib.

• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
• Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mm Hg o presión arterial diastólica >100 mm Hg)
• Angina de pecho conocida que requiere medicación
• Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa conocida
• Antecedentes conocidos de arritmias de alto riesgo.
• Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción

• Hemorragia gastrointestinal activa Pacientes que han recibido dosis máximas acumuladas de antraciclina anteriormente:

  • dosis de doxorrubicina o doxorrubicina liposomal > 360 mg/m2
  • mitoxantrona > 120 mg/m2 e idarubicina > 90 mg/m2
  • dosis de epirubicina superiores a 720 mg/m2
  • Otros (p. ej., doxorrubicina liposomal u otra antraciclina equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina)
  • Si se ha utilizado más de 1 antraciclina, la dosis acumulada no debe superar el equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico. (Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de trasplante autólogo de médula ósea o de células madre).
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B o C. (Si los pacientes han sido tratados previamente por hepatitis C y tienen cargas virales indetectables, pueden ser considerados elegibles para el ensayo).
• Pacientes con cualquier otra afección médica o psicológica, que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.