Evaluación de la eficacia y seguridad de 2 dosis de retigabina de liberación inmediata (900 mg/día y 600 mg/día) utilizadas como terapia adyuvante en sujetos asiáticos adultos con convulsiones de inicio parcial resistentes a los medicamentos

Criterios de inclusión:

Los sujetos elegibles para la inscripción en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• Hombres o mujeres asiáticos ≥18 años de edad en el momento del consentimiento.
• Tiene un diagnóstico confiable de epilepsia con POS con o sin generalización secundaria (clasificada según la Liga Internacional contra la Epilepsia, 1981) durante ≥2 años y tiene POS a pesar de haber sido tratado en el pasado con ≥2 AED aprobados, ya sea solos o juntos a una dosis adecuada. dosis durante un período de tiempo suficiente en opinión del investigador.
• Haber tenido, en los últimos 10 años, 1 electroencefalograma o electroencefalograma de video y 1 resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada con resultados compatibles con un diagnóstico de POS. Si los estudios de diagnóstico son negativos y si la historia durante la evaluación clínica sugiere un diagnóstico de POS y se han excluido otras enfermedades, el sujeto puede inscribirse.
• Tener un índice documentado de frecuencia de convulsiones parciales de 28 días de ≥4 convulsiones parciales durante las 8 semanas anteriores a la visita de selección. los sujetos no deben estar libres de convulsiones durante ≥21 días consecutivos. En sujetos con convulsiones parciales simples, solo las convulsiones con signos motores se contarán para cumplir con los criterios de inclusión.
• Actualmente en tratamiento con un régimen estable de 1, 2 o 3 AED durante ≥1 mes antes de la visita de selección. Si el sujeto está tomando barbitúricos (p. ej., fenobarbital), la dosis de barbitúricos debe haber sido estable durante ≥3 meses antes de la visita de selección. Nota: Estimulador del nervio vago: la VNS no se contará como un DEA simultáneo. Los sujetos con VNS implantado quirúrgicamente podrán ingresar al estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: a. El VNS ha estado colocado durante ≥6 meses antes de la visita de selección; b. Los ajustes deben haber permanecido constantes durante ≥1 mes antes de la visita de selección y permanecer constantes durante todo el estudio; C. Se espera que la batería dure lo que dure el estudio; d. Los sujetos que estén considerando la implantación de un VNS están excluidos de la participación en el estudio. Nota: Benzodiazepinas: se permite el uso crónico de una benzodiazepina como AED concurrente siempre que la dosis se mantenga constante durante ≥1 mes antes de la visita de selección y se mantenga constante durante todo el estudio.
• Es capaz y está dispuesto a mantener un calendario de convulsiones escrito diario preciso y completo o tiene un cuidador que puede y está dispuesto a mantener un calendario de convulsiones escrito diario preciso y completo.
• Capaz de entender y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, o tiene un representante legalmente autorizado capaz de hacerlo, antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en el estudio si es: a. De potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, incluida cualquier mujer posmenopáusica); Mujeres premenopáusicas con una histerectomía documentada (verificación del informe médico) con o sin ovariectomía u ovariectomía bilateral cuando el estado reproductivo ha sido confirmado por evaluación del nivel hormonal; Mujeres posmenopáusicas definidas como amenorreicas durante más de 1 año con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores). Sin embargo, si está indicado, esto debe confirmarse con niveles de estradiol y hormona estimulante del folículo compatibles con la menopausia (según los rangos del laboratorio local). Se debe recomendar a las mujeres que no han sido posmenopáusicas confirmadas que usen métodos anticonceptivos como se indica en el protocolo: b. En edad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina y suero negativa en la aleatorización, y acepta cumplir uno de los requisitos enumerados en el protocolo: c. No estar embarazada o lactando (amamantando) o planeando quedar embarazada durante el estudio.
• Pruebas de función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2 veces el límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina </=1,5 × ULN (la bilirrubina aislada >1,5 × ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es <35%).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:

• Tiene epilepsia generalizada (como el síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia, etc.), innumerables convulsiones dentro del período de 12 meses anterior al ingreso al estudio donde las convulsiones individuales no se pueden contar o convulsiones no epilépticas.
• Haber tenido estado epiléptico (que no sea un estado epiléptico parcial simple) en los 12 meses anteriores a la selección.
• Haber tenido exposición previa a retigabina.
• Tener una función renal alterada según lo juzgado por un aclaramiento de creatinina de <50 ml/min.
• Tener antecedentes de abuso de sustancias (alcohol o drogas) o dependencia de sustancias dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
• Haber tomado un fármaco en investigación, o usado un dispositivo en investigación, dentro de los 30 días anteriores a la Selección o planea tomar otro fármaco en investigación en cualquier momento durante el estudio.
• Actualmente siguen o planean seguir una dieta cetogénica.
• Haber sido tratado con felbamato o vigabatrina dentro de los 6 meses anteriores a la selección. Si un sujeto ha sido tratado previamente con vigabatrina durante más de 6 meses antes de la selección, una prueba de perimetría visual realizada dentro de los 6 meses anteriores a la selección debe mostrar campos visuales normales o ningún empeoramiento de las anomalías reconocidas del campo visual en comparación con antes del tratamiento con vigabatrina.
• Están usando medicación activa en el sistema nervioso central (SNC) (que no sea la terapia concomitante con AED), a menos que el sujeto se haya estabilizado con dicha medicación durante más de 1 mes antes de la Selección; o tomando actualmente medicamentos conocidos por reducir el umbral de convulsiones (por ejemplo, antipsicóticos) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
• Están usando tratamientos a base de hierbas con actividad en el SNC en el mes anterior a la selección.
• Están planeando una cirugía durante el estudio para controlar las convulsiones.
• Padecen una enfermedad neurológica aguda o progresiva, una enfermedad psiquiátrica grave o anomalías mentales graves que probablemente interfieran con los objetivos del estudio.
• Tener antecedentes de retención urinaria o factores de riesgo de retención urinaria que, a juicio del investigador, podrían afectar potencialmente la seguridad del sujeto.
• Tiene cualquier condición médica que, a juicio del investigador, se considere clínicamente significativa y podría afectar potencialmente la seguridad del sujeto o el resultado del estudio, incluidas, entre otras: afecciones cardíacas, renales o hepáticas clínicamente significativas; o una condición que afecta la absorción, distribución, metabolismo o excreción de drogas.
• Tener un intervalo QT corregido promedio (QTc; ya sea QTcB corrección de Bazett o QTcF corrección de Fridericia) ≥450 mseg o ≥480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His en el momento de la selección.
• Tiene un plan/intención suicida activo o ha tenido pensamientos suicidas activos en los últimos 6 meses. Tener antecedentes de intento de suicidio en los últimos 2 años o más de 1 intento de suicidio en la vida.
• Tener antecedentes de malignidad en los últimos 2 años, con la excepción de carcinoma de células basales.
• Tener una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento del estudio.

Criterios de aleatorización:

Los sujetos también deben cumplir los siguientes criterios al final de la fase inicial (visita 3) y antes de la aleatorización y administración de la primera dosis del medicamento del estudio:

• Tener una tasa de frecuencia de POS total documentada de 28 días de ≥4 POS durante una fase inicial de 8 semanas. Nota: En sujetos con convulsiones parciales simples, aunque se recopilarán todas las convulsiones que ocurran durante la fase inicial, solo las convulsiones con signos motores se contarán para calificar para cumplir con los criterios de aleatorización.
• No haber tenido un período libre de convulsiones de ≥21 días consecutivos durante la fase inicial.
• No haber tenido innumerables convulsiones (definidas como un episodio de actividad convulsiva que dura <30 minutos durante el cual ocurren varias convulsiones con tal frecuencia que no se puede distinguir el inicio y la terminación de cada convulsión individual) durante la fase inicial de 8 semanas.
• No haber tenido un episodio de estado epiléptico (aparte del estado epiléptico parcial simple) durante la fase inicial de 8 semanas
• No han requerido ajustes de dosis de AED concurrentes, adición de nuevos AED, interrupción de AED existentes, cambios en la configuración de VNS o uso agudo de benzodiazepinas para el tratamiento de convulsiones durante la fase inicial.