Combinación preoperatoria de letrozol, everolimus y TRC105 en cáncer de mama posmenopáusico positivo para receptores de hormonas y negativo para Her2

Experimental: Fase I Cohorte 1

Letrozol 2,5 mg VO al día hasta la cirugía, everolimus 5 mg VO al día durante 24 semanas y TRC105 15 mg/kg IV cada 2 semanas durante 24 semanas

Droga: Letrozol

Se administrará una dosis de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día hasta un día antes de la cirugía. Este fármaco está disponible comercialmente y no lo proporciona el estudio.

Otros nombres:

• Fémara

Droga: Everolimus

La dosis de everolimus aumentará de 5 mg a 10 mg diarios según la cohorte en la Fase I. Se administra como una píldora oral que se toma una vez al día hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Otros nombres:

• Afinitor

Droga: TRC105

La dosis de TRC105 es de 15 o 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas y continúa hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Experimental: Fase I Cohorte 2

Letrozol 2,5 mg VO al día hasta la cirugía, everolimus 10 mg VO al día durante 24 semanas y TRC105 15 mg/kg IV cada 2 semanas durante 24 semanas

Droga: Letrozol

Se administrará una dosis de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día hasta un día antes de la cirugía. Este fármaco está disponible comercialmente y no lo proporciona el estudio.

Otros nombres:

• Fémara

Droga: Everolimus

La dosis de everolimus aumentará de 5 mg a 10 mg diarios según la cohorte en la Fase I. Se administra como una píldora oral que se toma una vez al día hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Otros nombres:

• Afinitor

Droga: TRC105

La dosis de TRC105 es de 15 o 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas y continúa hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Experimental: Fase I Cohorte -1

Letrozol 2,5 mg VO al día hasta la cirugía, everolimus 5 mg VO al día durante 24 semanas y TRC105 10 mg/kg IV cada 2 semanas durante 24 semanas

Droga: Letrozol

Se administrará una dosis de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día hasta un día antes de la cirugía. Este fármaco está disponible comercialmente y no lo proporciona el estudio.

Otros nombres:

• Fémara

Droga: Everolimus

La dosis de everolimus aumentará de 5 mg a 10 mg diarios según la cohorte en la Fase I. Se administra como una píldora oral que se toma una vez al día hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Otros nombres:

• Afinitor

Droga: TRC105

La dosis de TRC105 es de 15 o 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas y continúa hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Experimental: Fase II

Letrozol 2,5 mg PO diarios hasta la cirugía, everolimus 5 o 10 mg PO diarios durante 24 semanas y TRC105 15 o 10 mg/kg IV q 2 semanas durante 24 semanas. La dosis y el régimen se determinarán con base en los datos del componente de la fase I.

Droga: Letrozol

Se administrará una dosis de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día hasta un día antes de la cirugía. Este fármaco está disponible comercialmente y no lo proporciona el estudio.

Otros nombres:

• Fémara

Droga: Everolimus

La dosis de everolimus aumentará de 5 mg a 10 mg diarios según la cohorte en la Fase I. Se administra como una píldora oral que se toma una vez al día hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Otros nombres:

• Afinitor

Droga: TRC105

La dosis de TRC105 es de 15 o 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas y continúa hasta cuatro semanas antes de la cirugía.

Número de participantes que experimentaron toxicidades limitantes de dosis

Este resultado informará la cantidad de pacientes que experimentaron una toxicidad limitante de la dosis (DLT) en la cohorte 1 de fase I, la cohorte 2 de fase I y la cohorte -1 de fase I. Una DLT se definió como:

1. Una toxicidad no hematológica de grado 3 o 4, excepto anorexia, alopecia, náuseas (que no son refractarias a los antieméticos), fatiga y fiebre sin neutropenia;
2. No recuperarse al valor inicial (excepto alopecia) después de retrasar la siguiente dosis más de 14 días;
3. Neutropenia de grado 3 o 4 complicada por fiebre >38,5°C o infección, o neutropenia de grado 4 de ≥7 días de duración; o
4. Trombocitopenia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3 complicada con hemorragia.

La dosis máxima tolerada (MTD) se define como la dosis más alta en la que 0 de los primeros 3 o 1 de un total de 6 pacientes experimentan DLT durante el primer ciclo de terapia; este nivel de dosis será la dosis recomendada de la fase 2 (RP2D) en el grupo de la fase II.

Tasas de remisión patológica completa (pCR)

Se midió el tamaño bidimensional del tumor residual extirpado quirúrgicamente y se comparó con el tamaño radiográfico del tumor al inicio del estudio.

Criterios de evaluación por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesiones diana y evaluados mediante resonancia magnética:

Respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana y reducción del eje corto de cualquier ganglio linfático patológico a <10 mm; Respuesta parcial (PR), disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta global (OR) = CR + PR.

C máx - letrozol

Concentración sérica máxima de letrozol.

Cambios en la proliferación tumoral

Este resultado informará el cambio en la proliferación de células tumorales. Esto se midió mediante el cambio en el porcentaje de células Ki67 positivas desde el pretratamiento hasta la cirugía (hasta 24 semanas): (% de células Ki67(+) pretratamiento - % de células Ki67(+) después del tratamiento)/(% de células Ki67(+) pretratamiento ) * 100 Ki67 es una proteína que se encuentra en las células que se están dividiendo. La evaluación de Ki-67 fue realizada por el laboratorio de histología clínica mediante un ensayo validado. Los resultados fueron evaluados por un patólogo certificado, que estimó la proporción de células cancerosas teñidas con Ki-67. Las secciones de tejido individuales se analizaron a ciegas y, al finalizar el ensayo, los resultados se correlacionaron por caso en cuanto a los cambios en Ki-67 con la terapia en investigación.

T Max - Letrozol

T Max es el tiempo hasta la concentración sérica máxima de un fármaco en la sangre. Este resultado informará la T máx de letrozol en el día 1 en la fase 1, cohorte 1, fase 1, cohorte 2 y fase 2. Todos los pacientes del ensayo recibieron la misma dosis de letrozol.

AUC - Letrozol

Este resultado informará el área bajo la curva de concentración sérica de letrozol versus tiempo (AUC-L).

AUC-L es la integral de la concentración de letrozol en sangre en función del tiempo. El AUC-L mide la cantidad de letrozol que llega al torrente sanguíneo en un período de tiempo después de administrar una dosis. Esto es útil para determinar la dosis y evaluar las interacciones farmacológicas.

Este resultado se evaluó el día 1 y el día 29 para la fase I, cohorte I, fase I, cohorte 2 y fase 2.

T 1/2 - letrozol

T ½ es la vida media de un fármaco en la sangre. Este es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración del fármaco en sangre. Este resultado informará la T 1/2 de Letrozol.

C máx - everolimus

Cmax es la concentración sérica máxima de un fármaco en la sangre. Este resultado informará la Cmax de Everolimus en la Fase 1 Cohorte 1 y la Fase 1 Cohorte 2 combinadas con la Fase 2 (ya que la dosis de everolimus fue la misma en estas cohortes) el Día 1 y el Día 29.

Tmax everolimus

T Max es el tiempo hasta la concentración sérica máxima de un fármaco en la sangre. Este resultado informará la T máx de everolimus en la fase 1, cohorte 1 y la fase 1, cohorte 2 y fase 2 combinadas (ya que los pacientes recibieron la misma dosis de everolimus) el día 1.

AUC - everolimus

Este resultado informará el área bajo la curva de concentración sérica de everolimus versus el tiempo (AUC-E).

El AUC-E es la integral de la concentración de everolimus en sangre en función del tiempo. El AUC-E mide la cantidad de everolimus que llega al torrente sanguíneo en un período de tiempo después de administrar una dosis. Esto es útil para determinar la dosis y evaluar las interacciones farmacológicas.

Este resultado se evaluó el día 1 y el día 29 para la cohorte I de la fase I y la cohorte 2 de la fase I y la fase 2 combinadas (ya que los pacientes de la cohorte 2 de la fase I y la fase 2 recibieron la misma dosis de everolimus).

T 1/2 - Everolimus

T ½ es la vida media de un fármaco en la sangre. Este es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración del fármaco en sangre. Este resultado informará la T 1/2 de Everolimus en la Fase 1 Cohorte 1 y la Fase 1 Cohorte 2 y la Fase 2 combinadas en el Día 1 (ya que los pacientes en la Fase 1 Cohorte 2 y la Fase 2 en el Día 1 recibieron la misma dosis de everolimus).