Præoperativ kombination af Letrozol, Everolimus og TRC105 i postmenopausal hormon-receptor positiv og Her2 negativ brystkræft

Eksperimentel: Fase I kohorte 1

Letrozol 2,5 mg PO daglig indtil operation, everolimus 5 mg PO daglig i 24 uger og TRC105 15 mg/kg IV q 2 uger i 24 uger

Medicin: Letrozol

En dosis på 2,5 mg letrozol vil blive givet oralt én gang dagligt indtil en dag før operationen. Dette lægemiddel er kommercielt tilgængeligt og leveres ikke af undersøgelsen.

Andre navne:

• Femara

Medicin: Everolimus

Dosis af everolimus vil blive eskaleret fra 5 mg til 10 mg dagligt afhængigt af kohorten i fase I. Det administreres som en oral pille, der skal tages en gang dagligt indtil fire uger før operationen.

Andre navne:

• Afinitor

Medicin: TRC105

Dosis for TRC105 er enten 15 eller 10 mg/kg, der skal gives intravenøst ​​hver anden uge og fortsættes indtil fire uger før operationen.

Eksperimentel: Fase I kohorte 2

Letrozol 2,5 mg PO dagligt indtil operation, everolimus 10 mg PO dagligt i 24 uger og TRC105 15 mg/kg IV q 2 uger i 24 uger

Medicin: Letrozol

En dosis på 2,5 mg letrozol vil blive givet oralt én gang dagligt indtil en dag før operationen. Dette lægemiddel er kommercielt tilgængeligt og leveres ikke af undersøgelsen.

Andre navne:

• Femara

Medicin: Everolimus

Dosis af everolimus vil blive eskaleret fra 5 mg til 10 mg dagligt afhængigt af kohorten i fase I. Det administreres som en oral pille, der skal tages en gang dagligt indtil fire uger før operationen.

Andre navne:

• Afinitor

Medicin: TRC105

Dosis for TRC105 er enten 15 eller 10 mg/kg, der skal gives intravenøst ​​hver anden uge og fortsættes indtil fire uger før operationen.

Eksperimentel: Fase I kohorte -1

Letrozol 2,5 mg PO dagligt indtil operation, everolimus 5 mg PO dagligt i 24 uger og TRC105 10 mg/kg IV q 2 uger i 24 uger

Medicin: Letrozol

En dosis på 2,5 mg letrozol vil blive givet oralt én gang dagligt indtil en dag før operationen. Dette lægemiddel er kommercielt tilgængeligt og leveres ikke af undersøgelsen.

Andre navne:

• Femara

Medicin: Everolimus

Dosis af everolimus vil blive eskaleret fra 5 mg til 10 mg dagligt afhængigt af kohorten i fase I. Det administreres som en oral pille, der skal tages en gang dagligt indtil fire uger før operationen.

Andre navne:

• Afinitor

Medicin: TRC105

Dosis for TRC105 er enten 15 eller 10 mg/kg, der skal gives intravenøst ​​hver anden uge og fortsættes indtil fire uger før operationen.

Eksperimentel: Fase II

Letrozol 2,5 mg PO dagligt indtil operation, everolimus 5 eller 10 mg PO dagligt i 24 uger og TRC105 15 eller 10 mg/kg IV q 2 uger i 24 uger. Dosis og kur bestemmes baseret på data fra fase I-komponenten.

Medicin: Letrozol

En dosis på 2,5 mg letrozol vil blive givet oralt én gang dagligt indtil en dag før operationen. Dette lægemiddel er kommercielt tilgængeligt og leveres ikke af undersøgelsen.

Andre navne:

• Femara

Medicin: Everolimus

Dosis af everolimus vil blive eskaleret fra 5 mg til 10 mg dagligt afhængigt af kohorten i fase I. Det administreres som en oral pille, der skal tages en gang dagligt indtil fire uger før operationen.

Andre navne:

• Afinitor

Medicin: TRC105

Dosis for TRC105 er enten 15 eller 10 mg/kg, der skal gives intravenøst ​​hver anden uge og fortsættes indtil fire uger før operationen.

Antal deltagere, der oplevede dosisbegrænsende toksiciteter

Dette resultat vil rapportere antallet af patienter, der oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i fase I kohorte 1, fase I kohorte 2 og fase I kohorte -1. En DLT blev defineret som:

1. En grad 3 eller 4 ikke-hæmatologisk toksicitet bortset fra anoreksi, alopeci, kvalme (som ikke er modstandsdygtig over for antiemetika), træthed og feber uden neutropeni;
2. Manglende genopretning til baseline (undtagen alopeci) efter at have udskudt den næste dosis med mere end 14 dage;
3. Grad 3 eller 4 neutropeni kompliceret af feber >38,5°C eller infektion, eller grad 4 neutropeni af ≥7 dages varighed; eller
4. Grad 4 trombocytopeni eller grad 3 trombocytopeni kompliceret af blødning.

Den maksimalt tolererede dosis (MTD) er defineret som den højeste dosis, hvor 0 ud af de første 3 eller 1 ud af i alt 6 patienter oplever DLT i løbet af den første behandlingscyklus; dette dosisniveau vil være den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) i fase II-gruppen.

Hyppigheder af patologisk fuldstændig remission (pCR)

Den 2-dimensionelle størrelse af den kirurgisk udskårne resterende tumor blev målt og sammenlignet med den radiografiske størrelse af tumoren ved baseline.

Evalueringskriterier pr. respons i solide tumorer (RECIST v1.1) for mållæsioner og vurderet ved MR:

Komplet respons (CR), forsvinden af ​​alle mållæsioner og reduktion i kort akse af eventuelle patologiske lymfeknuder til <10 mm; Delvis respons (PR), >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner; Samlet respons (OR) = CR + PR.

C Max - Letrozol

Maksimal serumkoncentration af Letrozol.

Ændringer i tumorproliferation

Dette resultat vil rapportere ændringen i tumorcelleproliferation. Dette blev målt ved ændringen i procentdelen af ​​Ki67-positive celler fra forbehandling til kirurgi (op til 24 uger): (%Ki67(+) celler forbehandling - %Ki67(+) celler efterbehandling)/(%Ki67(+) celler forbehandling ) * 100 Ki67 er et protein, der findes i celler, der deler sig. Ki-67-vurderingen blev udført af det kliniske histologiske laboratorium ved hjælp af et valideret assay. Resultaterne blev evalueret af en bestyrelsescertificeret patolog, som estimerede andelen af ​​kræftceller farvet for Ki-67. De individuelle vævssnit blev analyseret blindt, og ved afslutningen af ​​assayet blev resultaterne korreleret pr. tilfælde med hensyn til ændringer i Ki-67 med undersøgelsesterapien.

T Max - Letrozol

T Max er tiden til den maksimale serumkoncentration af et lægemiddel i blodet. Dette resultat vil rapportere T Max for Letrozol på dag 1 i fase 1 kohorte 1, fase 1 kohorte 2 og fase 2. Alle patienter i forsøget fik den samme dosis letrozol.

AUC - Letrozol

Dette resultat vil rapportere området under serumkoncentrationen af ​​letrozol versus tidskurven (AUC-L).

AUC-L er integralet af koncentrationen af ​​letrozol i blodet som en funktion af tiden. AUC-L måler, hvor meget letrozol når blodbanen i en periode efter en dosis er givet. Dette er nyttigt ved dosisbestemmelse og vurdering af lægemiddelinteraktioner.

Dette resultat blev vurderet på dag 1 og på dag 29 for fase I kohorte I, fase I kohorte 2 og fase 2.

T 1/2 - Letrozol

T ½ er halveringstiden for et lægemiddel i blodet. Dette er den tid, det tager for koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet at være halveret. Dette resultat vil rapportere T 1/2 af Letrozol.

C Max - Everolimus

Cmax er den maksimale serumkoncentration af et lægemiddel i blodet. Dette resultat vil rapportere Cmax for Everolimus i fase 1 kohorte 1 og fase 1 kohorte 2 kombineret med fase 2 (da dosis af everolimus var den samme i disse kohorter) på dag 1 og dag 29.

T Max Everolimus

T Max er tiden til den maksimale serumkoncentration af et lægemiddel i blodet. Dette resultat vil rapportere T Max for Everolimus i fase 1 kohorte 1 og kombineret fase 1 kohorte 2 og fase 2 (da patienter fik den samme dosis everolimus) på dag 1.

AUC - Everolimus

Dette resultat vil rapportere arealet under serumkoncentrationen everolimus af versus tidskurven (AUC-E).

AUC-E er integralet af koncentrationen af ​​everolimus i blodet som en funktion af tiden. AUC-E måler, hvor meget everolimus når blodbanen i en periode efter en dosis er givet. Dette er nyttigt ved dosisbestemmelse og vurdering af lægemiddelinteraktioner.

Dette resultat blev vurderet på dag 1 og på dag 29 for fase I kohorte I og kombineret fase I kohorte 2 og fase 2 (da patienter i fase I kohorte 2 og fase 2 fik den samme dosis everolimus).

T 1/2 - Everolimus

T ½ er halveringstiden for et lægemiddel i blodet. Dette er den tid, det tager for koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet at være halveret. Dette resultat vil rapportere T 1/2 for Everolimus i fase 1 kohorte 1 og kombineret fase 1 kohorte 2 og fase 2 på dag 1 (da patienter i fase 1 kohorte 2 og fase 2 på dag 1 fik den samme dosis everolimus).