Předoperační kombinace letrozolu, everolimu a TRC105 u postmenopauzálního hormonálně-receptorového pozitivního a Her2 negativního karcinomu prsu

Experimentální: Fáze I kohorta 1

Letrozol 2,5 mg PO denně do operace, everolimus 5 mg PO denně po dobu 24 týdnů a TRC105 15 mg/kg IV q 2 týdny po dobu 24 týdnů

Lék: Letrozol

Dávka 2,5 mg letrozolu bude podávána perorálně jednou denně až do jednoho dne před operací. Tento lék je komerčně dostupný a studie jej neposkytuje.

Ostatní jména:

• Femara

Lék: Everolimus

Dávka everolimu se bude zvyšovat z 5 mg na 10 mg denně v závislosti na kohortě ve fázi I. Podává se jako perorální pilulka, která se užívá jednou denně až čtyři týdny před operací.

Ostatní jména:

• Afinitor

Lék: TRC105

Dávka pro TRC105 je buď 15 nebo 10 mg/kg, která se podává intravenózně každé dva týdny a pokračuje až do čtyř týdnů před operací.

Experimentální: Fáze I kohorta 2

Letrozol 2,5 mg PO denně do operace, everolimus 10 mg PO denně po dobu 24 týdnů a TRC105 15 mg/kg IV q 2 týdny po dobu 24 týdnů

Lék: Letrozol

Dávka 2,5 mg letrozolu bude podávána perorálně jednou denně až do jednoho dne před operací. Tento lék je komerčně dostupný a studie jej neposkytuje.

Ostatní jména:

• Femara

Lék: Everolimus

Dávka everolimu se bude zvyšovat z 5 mg na 10 mg denně v závislosti na kohortě ve fázi I. Podává se jako perorální pilulka, která se užívá jednou denně až čtyři týdny před operací.

Ostatní jména:

• Afinitor

Lék: TRC105

Dávka pro TRC105 je buď 15 nebo 10 mg/kg, která se podává intravenózně každé dva týdny a pokračuje až do čtyř týdnů před operací.

Experimentální: Fáze I kohorta -1

Letrozol 2,5 mg PO denně do operace, everolimus 5 mg PO denně po dobu 24 týdnů a TRC105 10 mg/kg IV q 2 týdny po dobu 24 týdnů

Lék: Letrozol

Dávka 2,5 mg letrozolu bude podávána perorálně jednou denně až do jednoho dne před operací. Tento lék je komerčně dostupný a studie jej neposkytuje.

Ostatní jména:

• Femara

Lék: Everolimus

Dávka everolimu se bude zvyšovat z 5 mg na 10 mg denně v závislosti na kohortě ve fázi I. Podává se jako perorální pilulka, která se užívá jednou denně až čtyři týdny před operací.

Ostatní jména:

• Afinitor

Lék: TRC105

Dávka pro TRC105 je buď 15 nebo 10 mg/kg, která se podává intravenózně každé dva týdny a pokračuje až do čtyř týdnů před operací.

Experimentální: Fáze II

Letrozol 2,5 mg PO denně do operace, everolimus 5 nebo 10 mg PO denně po dobu 24 týdnů a TRC105 15 nebo 10 mg/kg IV q 2 týdny po dobu 24 týdnů. Dávka a režim se určí na základě údajů ze složky fáze I.

Lék: Letrozol

Dávka 2,5 mg letrozolu bude podávána perorálně jednou denně až do jednoho dne před operací. Tento lék je komerčně dostupný a studie jej neposkytuje.

Ostatní jména:

• Femara

Lék: Everolimus

Dávka everolimu se bude zvyšovat z 5 mg na 10 mg denně v závislosti na kohortě ve fázi I. Podává se jako perorální pilulka, která se užívá jednou denně až čtyři týdny před operací.

Ostatní jména:

• Afinitor

Lék: TRC105

Dávka pro TRC105 je buď 15 nebo 10 mg/kg, která se podává intravenózně každé dva týdny a pokračuje až do čtyř týdnů před operací.

Počet účastníků, kteří zažili toxicitu omezující dávku

Tento výsledek bude uvádět počet pacientů, kteří zaznamenali toxicitu omezující dávku (DLT) v kohortě 1 fáze I, kohortě 2 fáze I a kohortě fáze I -1. DLT byl definován jako:

1. Nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně kromě anorexie, alopecie, nauzey (která není refrakterní na antiemetika), únavy a horečky bez neutropenie;
2. Selhání zotavení na výchozí hodnotu (kromě alopecie) po odložení další dávky o více než 14 dní;
3. neutropenie 3. nebo 4. stupně komplikovaná horečkou > 38,5 °C nebo infekcí nebo neutropenie 4. stupně trvající ≥ 7 dní; nebo
4. Trombocytopenie 4. stupně nebo trombocytopenie 3. stupně komplikovaná krvácením.

Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definována jako nejvyšší dávka, při které 0 z prvních 3 nebo 1 z celkových 6 pacientů prodělá DLT během prvního cyklu terapie; tato úroveň dávky bude doporučenou dávkou fáze 2 (RP2D) ve skupině fáze II.

Míra patologické kompletní remise (pCR)

Byla změřena 2-rozměrná velikost chirurgicky vyříznutého reziduálního nádoru a porovnána s radiografickou velikostí nádoru na začátku.

Kritéria hodnocení na odpověď v kritériích solidních nádorů (RECIST v1.1) pro cílové léze a hodnocené pomocí MRI:

Kompletní odpověď (CR), vymizení všech cílových lézí a snížení krátké osy jakýchkoli patologických lymfatických uzlin na <10 mm; Částečná odezva (PR), >=30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí; Celková odpověď (OR) = CR + PR.

C Max - Letrozol

Maximální sérová koncentrace letrozolu.

Změny proliferace nádorů

Tento výsledek bude hlásit změnu v proliferaci nádorových buněk. To bylo měřeno změnou procenta buněk pozitivních na Ki67 od předběžného ošetření po operaci (až 24 týdnů): (předběžné ošetření buněk Ki67(+) - po ošetření % buněk Ki67(+))/(předběžné ošetření % buněk Ki67(+) ) * 100 Ki67 je protein nacházející se v buňkách, které se dělí. Hodnocení Ki-67 bylo provedeno klinickou histologickou laboratoří pomocí validovaného testu. Výsledky byly vyhodnoceny patologem s certifikací, který odhadl podíl rakovinných buněk obarvených na Ki-67. Jednotlivé tkáňové řezy byly analyzovány naslepo a po dokončení testu byly výsledky korelovány podle případu, pokud jde o změny v Ki-67 s zkoumanou terapií.

T Max - Letrozol

T Max je doba do dosažení maximální sérové ​​koncentrace léku v krvi. Tento výsledek bude uvádět T max letrozolu v den 1 v kohortě 1 fáze 1, kohortě 2 fáze 1 a fázi 2. Všechny pacientky ve studii dostávaly stejnou dávku letrozolu.

AUC - Letrozol

Tento výsledek bude uvádět plochu pod křivkou koncentrace letrozolu v séru proti času (AUC-L).

AUC-L je integrál koncentrace letrozolu v krvi jako funkce času. AUC-L měří, kolik letrozolu se dostane do krevního řečiště za určitou dobu po podání dávky. To je užitečné při určování dávky a hodnocení lékových interakcí.

Tento výsledek byl hodnocen v den 1 a v den 29 pro fázi I kohortu I, fázi I kohortu 2 a fázi 2.

T 1/2 - Letrozol

T ½ je poločas rozpadu léku v krvi. To je doba, za kterou se koncentrace léku v krvi sníží na polovinu. Tento výsledek bude hlásit T 1/2 letrozolu.

C Max - Everolimus

Cmax je maximální sérová koncentrace léku v krvi. Tento výsledek bude uvádět Cmax everolimu v kohortě 1 fáze 1 a kohortě 2 fáze 1 v kombinaci s fází 2 (protože dávka everolimu byla v těchto kohortách stejná) v den 1 a den 29.

T Max Everolimus

T Max je doba do dosažení maximální sérové ​​koncentrace léku v krvi. Tento výsledek bude uvádět T max everolimu ve fázi 1 kohorty 1 a kombinované fáze 1 kohorty 2 a fáze 2 (protože pacienti dostávali stejnou dávku everolimu) v den 1.

AUC - Everolimus

Tento výsledek bude uvádět plochu pod sérovou koncentrací everolimu v závislosti na časové křivce (AUC-E).

AUC-E je integrál koncentrace everolimu v krvi jako funkce času. AUC-E měří, kolik everolimu se dostane do krevního řečiště za určitou dobu po podání dávky. To je užitečné při určování dávky a hodnocení lékových interakcí.

Tento výsledek byl hodnocen v den 1 a v den 29 pro kohortu I fáze I a kombinovanou kohortu fáze I a fázi 2 (protože pacienti ve fázi I kohortě 2 a fázi 2 dostávali stejnou dávku everolimu).

T 1/2 - Everolimus

T ½ je poločas rozpadu léku v krvi. To je doba, za kterou se koncentrace léku v krvi sníží na polovinu. Tento výsledek bude uvádět T 1/2 everolimu ve fázi 1 kohorty 1 a kombinované kohorty fáze 1 a fáze 2 v den 1 (protože pacienti ve fázi 1 kohorty 2 a fázi 2 v den 1 dostali stejnou dávku everolimu).