Combinação pré-operatória de letrozol, everolimo e TRC105 em câncer de mama pós-menopausa positivo para receptores hormonais e negativo para Her2

Experimental: Fase I Coorte 1

Letrozol 2,5 mg PO diariamente até a cirurgia, everolimo 5 mg PO diariamente por 24 semanas e TRC105 15 mg/kg IV a cada 2 semanas por 24 semanas

Medicamento: Letrozol

Uma dose de 2,5 mg de letrozol será administrada por via oral uma vez por dia até um dia antes da cirurgia. Este medicamento está disponível comercialmente e não é fornecido pelo estudo.

Outros nomes:

• Femara

Medicamento: Everolimo

A dose de everolimo será aumentada de 5 mg para 10 mg diariamente, dependendo da coorte na Fase I. É administrado como uma pílula oral a ser tomada uma vez ao dia até quatro semanas antes da cirurgia.

Outros nomes:

• Afinitor

Medicamento: TRC105

A dose para TRC105 é de 15 ou 10 mg/kg a ser administrada por via intravenosa a cada duas semanas e continuada até quatro semanas antes da cirurgia.

Experimental: Fase I Coorte 2

Letrozol 2,5 mg PO diariamente até a cirurgia, everolimus 10 mg PO diariamente por 24 semanas e TRC105 15 mg/kg IV a cada 2 semanas por 24 semanas

Medicamento: Letrozol

Uma dose de 2,5 mg de letrozol será administrada por via oral uma vez por dia até um dia antes da cirurgia. Este medicamento está disponível comercialmente e não é fornecido pelo estudo.

Outros nomes:

• Femara

Medicamento: Everolimo

A dose de everolimo será aumentada de 5 mg para 10 mg diariamente, dependendo da coorte na Fase I. É administrado como uma pílula oral a ser tomada uma vez ao dia até quatro semanas antes da cirurgia.

Outros nomes:

• Afinitor

Medicamento: TRC105

A dose para TRC105 é de 15 ou 10 mg/kg a ser administrada por via intravenosa a cada duas semanas e continuada até quatro semanas antes da cirurgia.

Experimental: Fase I Coorte -1

Letrozol 2,5 mg PO diariamente até a cirurgia, everolimo 5 mg PO diariamente por 24 semanas e TRC105 10 mg/kg IV a cada 2 semanas por 24 semanas

Medicamento: Letrozol

Uma dose de 2,5 mg de letrozol será administrada por via oral uma vez por dia até um dia antes da cirurgia. Este medicamento está disponível comercialmente e não é fornecido pelo estudo.

Outros nomes:

• Femara

Medicamento: Everolimo

A dose de everolimo será aumentada de 5 mg para 10 mg diariamente, dependendo da coorte na Fase I. É administrado como uma pílula oral a ser tomada uma vez ao dia até quatro semanas antes da cirurgia.

Outros nomes:

• Afinitor

Medicamento: TRC105

A dose para TRC105 é de 15 ou 10 mg/kg a ser administrada por via intravenosa a cada duas semanas e continuada até quatro semanas antes da cirurgia.

Experimental: Fase II

Letrozol 2,5 mg PO diariamente até a cirurgia, everolimo 5 ou 10 mg PO diariamente por 24 semanas e TRC105 15 ou 10 mg/kg IV a cada 2 semanas por 24 semanas. Dose e regime a serem determinados com base nos dados do componente de fase I.

Medicamento: Letrozol

Uma dose de 2,5 mg de letrozol será administrada por via oral uma vez por dia até um dia antes da cirurgia. Este medicamento está disponível comercialmente e não é fornecido pelo estudo.

Outros nomes:

• Femara

Medicamento: Everolimo

A dose de everolimo será aumentada de 5 mg para 10 mg diariamente, dependendo da coorte na Fase I. É administrado como uma pílula oral a ser tomada uma vez ao dia até quatro semanas antes da cirurgia.

Outros nomes:

• Afinitor

Medicamento: TRC105

A dose para TRC105 é de 15 ou 10 mg/kg a ser administrada por via intravenosa a cada duas semanas e continuada até quatro semanas antes da cirurgia.

Número de participantes que experimentaram toxicidades limitantes de dose

Este resultado relatará o número de pacientes que experimentaram uma toxicidade limitante da dose (DLT) na Fase I Coorte 1, Fase I Coorte 2 e Fase I Coorte -1. Um DLT foi definido como:

1. Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4, exceto anorexia, alopecia, náusea (que não é refratária a antieméticos), fadiga e febre sem neutropenia;
2. Falha na recuperação dos valores basais (exceto alopecia) após atrasar a próxima dose por mais de 14 dias;
3. Neutropenia de grau 3 ou 4 complicada por febre >38,5°C ou infecção, ou neutropenia de grau 4 com duração ≥7 dias; ou
4. Trombocitopenia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3 complicada por hemorragia.

A dose máxima tolerada (MTD) é definida como a dose mais alta na qual 0 dos primeiros 3 ou 1 de um total de 6 pacientes experimentam DLT durante o primeiro ciclo de terapia; este nível de dose será a dose recomendada de fase 2 (RP2D) no Grupo Fase II.

Taxas de remissão patológica completa (pCR)

O tamanho bidimensional do tumor residual excisado cirurgicamente foi medido e comparado com o tamanho radiográfico do tumor no início do estudo.

Critérios de avaliação por resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesões-alvo e avaliados por ressonância magnética:

Resposta Completa (CR), Desaparecimento de todas as lesões-alvo e redução no eixo curto de quaisquer linfonodos patológicos para <10 mm; Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro das lesões-alvo; Resposta Geral (OR) = CR + PR.

C Max - Letrozol

Concentração sérica máxima de Letrozol.

Alterações na proliferação tumoral

Este resultado irá relatar a mudança na proliferação de células tumorais. Isto foi medido pela alteração na percentagem de células Ki67 positivas desde o pré-tratamento até à cirurgia (até 24 semanas): (%Ki67(+) pré-tratamento de células - %Ki67(+) células pós-tratamento)/(%Ki67(+) pré-tratamento de células ) * 100 Ki67 é uma proteína encontrada em células em divisão. A avaliação do Ki-67 foi realizada pelo laboratório de histologia clínica utilizando um ensaio validado. Os resultados foram avaliados por um patologista credenciado, que estimou a proporção de células cancerígenas coradas para Ki-67. As seções de tecido individuais foram analisadas cegamente e, ao final do ensaio, os resultados foram correlacionados por caso quanto às alterações no Ki-67 com a terapia experimental.

T Max - Letrozol

T Max é o tempo até a concentração sérica máxima de um medicamento no sangue. Este resultado relatará o T Max do Letrozol no Dia 1 na Fase 1, Coorte 1, Fase 1, Coorte 2 e Fase 2. Todos os pacientes no estudo receberam a mesma dose de letrozol.

AUC – Letrozol

Este resultado relatará a área sob a concentração sérica de letrozol versus curva de tempo (AUC-L).

AUC-L é a integral da concentração de letrozol no sangue em função do tempo. AUC-L mede a quantidade de letrozol que atinge a corrente sanguínea em um período de tempo após a administração de uma dose. Isto é útil na determinação da dose e na avaliação das interações medicamentosas.

Este resultado foi avaliado no Dia 1 e no Dia 29 para a Fase I Coorte I, Fase I Coorte 2 e Fase 2.

T 1/2 – Letrozol

T ½ é a meia-vida de um medicamento no sangue. É o tempo que leva para a concentração do medicamento no sangue ser reduzida pela metade. Este resultado reportará o T 1/2 do Letrozol.

C Max - Everolimo

Cmax é a concentração sérica máxima de um medicamento no sangue. Este resultado relatará a Cmax de Everolimus na Fase 1 Coorte 1 e Fase 1 Coorte 2 combinada com a Fase 2 (uma vez que a dose de everolimus foi a mesma nessas coortes) no Dia 1 e no Dia 29.

T Max Everolimo

T Max é o tempo até a concentração sérica máxima de um medicamento no sangue. Este resultado relatará o T Max de Everolimus na Fase 1, Coorte 1, e Fase 1 combinada, Coorte 2 e Fase 2 (uma vez que os pacientes receberam a mesma dose de everolimus) no Dia 1.

AUC – Everolimo

Este resultado relatará a área sob a concentração sérica de everolimus versus a curva de tempo (AUC-E).

AUC-E é a integral da concentração de everolimo no sangue em função do tempo. AUC-E mede a quantidade de everolimo que atinge a corrente sanguínea em um período de tempo após a administração de uma dose. Isto é útil na determinação da dose e na avaliação das interações medicamentosas.

Este resultado foi avaliado no Dia 1 e no Dia 29 para a Fase I Coorte I, e Fase I Coorte 2 e Fase 2 combinadas (uma vez que os pacientes na Fase I Coorte 2 e Fase 2 receberam a mesma dose de everolimus).

T 1/2 - Everolimo

T ½ é a meia-vida de um medicamento no sangue. É o tempo que leva para a concentração do medicamento no sangue ser reduzida pela metade. Este resultado relatará o T 1/2 de Everolimus na Fase 1 Coorte 1 e Fase 1 Coorte 2 e Fase 2 combinadas no Dia 1 (uma vez que os pacientes na Fase 1 Coorte 2 e Fase 2 no Dia 1 receberam a mesma dose de everolimus).