- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02534857
Un estudio que compara una exposición más corta de ovocitos a espermatozoides versus una incubación estándar sobre la tasa de nacidos vivos del tratamiento de fertilización in vitro
Un estudio controlado aleatorizado, doble ciego, que compara una exposición más corta de ovocitos a espermatozoides versus una incubación estándar sobre la tasa de nacidos vivos del tratamiento de fertilización in vitro
El tratamiento de fertilización in vitro (FIV) ahora se usa comúnmente para tratar parejas infértiles. Durante el tratamiento de FIV, los ovocitos y los espermatozoides se incuban de forma rutinaria durante la noche y esto puede conducir a condiciones de cultivo subóptimas debido al aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas por los espermatozoides en la incubación estándar. Los altos niveles de ROS pueden afectar negativamente la calidad de los embriones, resultar en el endurecimiento de la zona pelúcida y afectar la capacidad de implantación de los embriones. Los estudios muestran que la fertilización exitosa de un ovocito ocurre 20 minutos después de que se juntan los gametos. Los espermatozoides pueden penetrar a través de las células del cúmulo en 15 minutos, y el 80 % de los ovocitos pueden fertilizarse cuando se exponen a una gran cantidad de espermatozoides en 1 hora. Como un intento de evitar posibles efectos perjudiciales sobre los ovocitos debido a una exposición prolongada a los espermatozoides, se desarrolló el protocolo de inseminación con incubación breve. Implica que la incubación prolongada de ovocitos y espermatozoides puede no ser necesaria e incluso puede ser dañina. Algunos informes sugieren que un tiempo de exposición de espermatozoides y ovocitos de 1 a 6 h mejora los resultados de la FIV. Sin embargo, otros estudios no reportan tal ventaja con un tiempo de inseminación corto.
Un metanálisis reciente muestra que la incubación breve de gametos se asoció con tasas significativamente más altas de embarazo clínico, embarazo en curso y una tasa de implantación más alta que la incubación estándar. Pero las tasas de fertilización normal, embriones de buena calidad y poliespermia no fueron significativamente diferentes en comparación con la incubación estándar. En un metanálisis Cochrane, se incluyeron ocho ECA con 733 mujeres y mostraron resultados similares. Pero solo informó la tasa de embarazo clínico y la tasa de embarazo en curso, que fueron significativamente más altas en el grupo de incubación breve que en la incubación estándar. Sin embargo, la tasa de nacidos vivos, que es el parámetro de resultado importante, no se informó en todos estos estudios. No está claro si la incubación breve mejora la tasa de natalidad en comparación con la incubación estándar.
El objetivo de este estudio aleatorizado doble ciego es comparar la tasa de nacidos vivos del tratamiento de FIV después de una breve incubación de ovocitos y espermatozoides frente a la incubación estándar. La hipótesis es que una incubación breve mejora la tasa de nacidos vivos del tratamiento de FIV.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo
La técnica de fertilización in vitro (FIV) ahora se usa comúnmente para el tratamiento de parejas infértiles. Para obtener mejores resultados de la FIV, es importante mejorar la calidad del embrión mediante la optimización de las técnicas de FIV. En los procedimientos de FIV, los ovocitos y los espermatozoides se coincuban de forma rutinaria durante la noche, lo que puede exponer a los ovocitos y cigotos a condiciones de cultivo subóptimas con un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas por los espermatozoides en este cultivo a largo plazo[1]. Los altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden afectar negativamente la calidad de los embriones, resultar en el endurecimiento de la zona pelúcida y afectar la capacidad de implantación de los embriones [2-4]. Los estudios muestran que la fertilización exitosa de un ovocito mamamal ocurre 20 minutos después de que los gametos se encuentran [5]. Los espermatozoides pueden penetrar a través de las células del cúmulo en 15 minutos, y el 80 % de los ovocitos pueden fertilizarse cuando se exponen a una gran cantidad de espermatozoides en 1 hora[1]. Como un intento de evitar posibles efectos perjudiciales sobre los ovocitos debido a una exposición prolongada a los espermatozoides, se desarrolló el breve protocolo de inseminación de coincubación. Implica que la incubación conjunta a largo plazo de ovocitos y espermatozoides puede no ser necesaria e incluso puede ser dañina. Algunos informes sugieren que un tiempo de exposición entre espermatozoides y ovocitos de 1 a 6 h mejora los resultados de la FIV[1,2,6,7] Sin embargo, otros estudios no informan tal ventaja con un tiempo de inseminación corto[8,9,10].
Un metaanálisis publicado recientemente muestra[11] que la coincubación breve de gametos se asoció con tasas significativamente más altas de embarazo clínico (RR: 1,84, IC del 95 %: 1,24-2,73), embarazo en curso (RR: 1,73, IC 95%: 1,27-2,33) y mayor tasa de implantación (RR: 1,80, IC 95%: 1,43-2,26) que la inseminación estándar. Pero las tasas de fecundación normal (RR: 0,98, IC 95%: 0,93-1,02), embriones de buena calidad (RR: 1,24, IC 95%: 1,0-1,53) y polispermia (RR: 0,84, IC 95%: 0,7-1,01) no fueron significativamente diferentes en comparación con la inseminación estándar. En otro metanálisis Cochrane[12], se incluyeron ocho ECA con 733 mujeres y obtuvieron resultados similares. Pero solo informó la tasa de embarazo clínico, la tasa de embarazo en curso que fue significativamente más alta en el grupo de coincubación breve que en la inseminación estándar. Para la tasa de aborto espontáneo, hubo seis abortos espontáneos en un ensayo que incluyó a 167 mujeres. Esta evidencia de baja calidad indicó que no hubo diferencias significativas en las probabilidades de aborto espontáneo entre la coincubación breve y la inseminación estándar (OR 1,98; IC del 95%: 0,35 a 11,09; P = 0,44). Y no se informaron los nacidos vivos en los estudios incluidos, no está claro si la coincubación breve mejora la tasa de nacimientos vivos en comparación con el protocolo estándar de inseminación nocturna.
Los inconvenientes inherentes a la calidad de estos estudios, como la falta de ocultamiento de la asignación y el cegamiento, limitan la calidad de la evidencia disponible. Para evaluar mejor estos problemas, se requieren más ECA bien diseñados para evaluar si la coincubación breve contribuiría a una tasa de nacidos vivos más alta y una tasa de aborto espontáneo más baja en comparación con el protocolo estándar de inseminación nocturna.
Objetivos:
El objetivo del presente estudio controlado aleatorizado, doble ciego, es comparar la efectividad clínica (especialmente en la tasa de nacidos vivos) de una exposición más corta del ovocito a los espermatozoides en comparación con una incubación estándar en mujeres que se someten a un tratamiento de FIV.
- Diseño de prueba:
Un total de 280 mujeres infértiles que se someten a un tratamiento de FIV se asignarán aleatoriamente a uno de los siguientes dos grupos mediante números aleatorios generados por computadora que se colocaron en sobres cerrados:
Exposición más breve del ovocito al grupo de espermatozoides: los oocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 2 horas Grupo de incubación estándar: los ovocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 20 horas
Tratamiento de sujetos
Todas las técnicas de FIV, incluida la estimulación ovárica, se realizarán de acuerdo con los protocolos locales.
4.1 Estimulación ovárica y FIV
Todas las mujeres comenzaron su tratamiento de FIV con estimulación ovárica utilizando los protocolos agonista o antagonista prolongados. Para un protocolo largo, se administrará un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) para la desensibilización de la hipófisis, en los días 2-3 del ciclo menstrual, se les realizará un examen de ultrasonido transvaginal y una medición de E2 en suero. La gonadotropina menopáusica humana (hMG) o FSH recombinante comenzará con 150-300 UI por día según el recuento de folículos antrales, la edad de la mujer y la respuesta ovárica previa, de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del centro. La respuesta ovárica se controló mediante exploración transvaginal en serie con o sin control hormonal. Los ajustes posteriores de la dosis se basarán en la respuesta ovárica a discreción de los médicos a cargo. Para protocolos antagonistas, antagonista (cetritide0.25mg diariamente) se administrará en el sexto día de estimulación ovárica hasta el día de cebado de hcg.
Cuando los tres folículos principales fueran ≥18 mm, se administrarán 10 000 UI de hCG o 250 mg de ovidrel para desencadenar la maduración final de los ovocitos. Las recuperaciones de ovocitos se organizarán alrededor de 36 h más tarde.
4.2 Procedimientos de inseminación
Todas las muestras de semen se prepararon mediante el procedimiento de natación convencional. Dos horas después de la recuperación de los ovocitos, cada ovocito maduro será inseminado con aproximadamente 50 000-100 000 espermatozoides móviles.
4.3. Asignación y enmascaramiento
El día de la OPU, los pacientes serán aleatorizados después de que un técnico de laboratorio recoja los ovocitos de acuerdo con una lista de aleatorización generada por computadora en sobres sellados en el grupo de incubación más corto o en el grupo de control. Hasta la finalización de todo el estudio, tanto los pacientes como los médicos estaban cegados al grupo asignado.
Brazo de control Las mujeres que se asignaron al brazo de control, todos los ovocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 20 horas y se controlará la fertilización el día 1 (20 horas) después de la denudación.
Brazo de intervención Para aquellos asignados al brazo de intervención, todos los ovocitos se expondrán a los espermatozoides durante 2 horas y se lavarán suavemente a través de dos placas de órganos que contienen 1,5 ml de medio equilibrado, y luego se transferirán a la microgota correspondiente de medio fresco equilibrado. Las células del cúmulo circundante se conservarán, no se eliminarán de los ovocitos.
4.4 Fertilización y evaluación del embrión Ambos grupos de ovocitos se decoran y se verifica la presencia de dos pronúcleos y dos cuerpos polares para confirmar la fertilización. También se registraron todos los demás resultados (es decir, sin fertilización, un pronúcleo, polispermia, degeneración).
La morfología del embrión se evaluará todos los días de cultivo. Los embriones se calificarán de acuerdo con los siguientes criterios. Brevemente, los embriones se clasifican como: grado A, sin fragmentación celular; grado B, <20% de fragmentación; grado C, 20% a 50% de fragmentación; y grado D, >50% de fragmentación. También se registró el número de blastómeros por embrión. Los embriones de grado A y B constituyeron el "embrión de buena calidad".
La transferencia la realiza el médico del equipo con un máximo de 2 embriones que se reemplazan de acuerdo con el protocolo estándar bajo guía de ultrasonido transabdominal. El soporte de la fase lútea se da a discreción del médico.
4.5 Estrategia de seguimiento:
Se realizará una prueba de embarazo 2 semanas después de la transferencia de embriones en ambos brazos. Todas las mujeres que tengan una prueba de embarazo positiva 2 semanas después de una transferencia de embrión fresco se someterán a una ecografía transvaginal después de 5 semanas más para identificar la presencia de un saco de gestación con un corazón fetal que indica un embarazo en curso.
Se recopilarán datos sobre todos los resultados del embarazo, incluidas las pérdidas tempranas del embarazo, como el aborto espontáneo o el embarazo ectópico.
Para lograr coherencia con respecto a la recopilación de resultados, se completarán formularios estandarizados de informe de casos (CRF) para cada mujer en cada centro. Estos CRF incluirán detalles sobre el tratamiento recibido, los resultados del embarazo, las complicaciones del embarazo, el modo de parto y los resultados del nacimiento.
Estadísticas
5.1 Plan de análisis: Los factores demográficos y las características clínicas recopilados como parte de la recopilación de datos de referencia se resumirán con recuentos (porcentajes) para variables categóricas, media (desviación estándar [SD]) para variables continuas normalmente distribuidas o mediana (intercuartil [IQR] o rango completo) para otras variables continuas.
Los resultados de los participantes se analizarán en los grupos a los que están asignados independientemente de la desviación del protocolo o tratamiento recibido (intención de tratar). El análisis estadístico comparativo implicará calcular el riesgo relativo (RR) (IC del 95 %) para el resultado primario (IC del 99 % para todos los resultados secundarios dicotómicos), la diferencia de medias (IC del 99 %) para los resultados secundarios continuos normalmente distribuidos o la mediana diferencia (IC del 99 %) para las variables continuas asimétricas.
Todos los análisis se ajustarán a los factores de minimización para tener en cuenta la correlación entre los grupos de tratamiento introducida al equilibrar la aleatorización (lo que obliga a que los resultados entre los brazos de tratamiento sean similares, aparte de cualquier efecto del tratamiento).
Los cocientes de riesgo ajustados se estimarán utilizando un modelo de regresión logarítmica binomial o un modelo de regresión logarítmica de Poisson con un estimador de varianza robusto si el modelo binomial no converge. Se utilizará la regresión lineal para los resultados normalmente distribuidos y la regresión cuantil para las variables continuas sesgadas.
Los análisis de subgrupos preespecificados incluirán división versus transferencia de estadio de blastocisto.
6. Estimación del tamaño de la muestra:
La tasa media de nacidos vivos en nuestro centro entre 2010 y 2012 fue del 30% por traslado. Según un metaanálisis publicado recientemente[11], la coincubación breve de gametos se asoció con tasas significativamente más altas de embarazo en curso (RR: 1,73, IC del 95 %: 1,27-2,33) que la inseminación estándar.
Suponiendo nacidos vivos en el grupo de tratamiento = 50 % (aumento del 70 %); con una potencia del 90 % y un nivel de significancia estadística del 5 % de dos caras, necesitaremos reclutar 124 mujeres en cada brazo. Para dar cuenta del 10 % de pérdida durante el seguimiento, reclutaremos 140 sujetos en cada grupo o 280 sujetos para todo el estudio.
7. Evaluación de la seguridad
Los resultados de un metaanálisis publicado recientemente [11,12] mostraron que las tasas de fertilización normal, embriones de buena calidad y poliespermia no fueron significativamente diferentes con la incubación de gametos a corto plazo en comparación con la inseminación estándar. Por lo tanto, no debería haber una preocupación importante de seguridad en este estudio.
8. Acceso directo a datos/documentos fuente:
Se permiten la supervisión, las auditorías, la revisión del IRB y las inspecciones reglamentarias relacionadas con los ensayos.
9. Control de calidad y aseguramiento de la calidad
Los pacientes serán manejados por los investigadores enumerados que tienen la experiencia adecuada en el manejo de tratamientos de reproducción asistida. Se formará un comité directivo del ensayo que supervisará la realización del ensayo.
10. Ética
Se obtendrá el consentimiento por escrito de todos los pacientes. Se adjuntan la hoja de información del paciente y los formularios de consentimiento en inglés y chino. La aprobación ética se obtendrá de la Junta de Revisión Institucional, el primer hospital de salud maternoinfantil de Shanghái.
11. Manejo de datos y mantenimiento de registros
Todos los datos se almacenarán durante tres años. Una enfermera de investigación designada será responsable de la gestión de datos, incluida la codificación, el control y la verificación de datos.
12. Financiamiento y seguros
El estudio será financiado por MerckSerono China Research Fund for Fertility Experts.
13. Política de publicación
Los resultados de este estudio se someterán a consideración para su publicación en una revista científica revisada por pares.
14. Suplementos
El estudio se llevará a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP)
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Zhi Qin Chen, Master
- Número de teléfono: 2012 86-54035206
- Correo electrónico: ptchen1@hotmail.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Mei Zhao, Master
- Número de teléfono: 2012 86-54035206
- Correo electrónico: coco831011@51mch.com
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Shanghai, Porcelana, 200051
- Shanghai first Maternity and Infant health hospital, Tong Ji University
-
Sub-Investigador:
- Ernest HY Ng, MD
-
Contacto:
- Zhi Qin Chen, Master
- Número de teléfono: 2012 86-21-54035206
- Correo electrónico: ptchen1@hotmail.com
-
Contacto:
- Mei Zhao, Master
- Número de teléfono: 2012 86-21-54035206
- Correo electrónico: coco831011@51mch.com
-
Investigador principal:
- Zhi Qin Chen, Master
-
Sub-Investigador:
- Hai Xia Wu, PhD
-
Sub-Investigador:
- Mei Zhao, Master
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mujeres menores de 42 años
- Cualquier indicación para la inseminación convencional, como tubárica, endometriosis, factor masculino leve e inexplicable
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- Mujeres que usan óvulos de donante/semen de donante
- Mujeres con cavidad uterina anormal mostrada en histerosalpingografía o ecografía con infusión de solución salina
- Mujeres con hidrosalpinges que se muestran en el escaneo y no corregidas tratadas
- Esposo con oligospermia severa o azospermia o teraspermia (morfología normal <5%)
- Fracaso de fertilización anterior para inseminación convencional en el pasado (tasa de fertilización <30%)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de intervención
Los asignados al brazo de intervención, todos los ovocitos se expondrán a los espermatozoides durante 2 horas y se lavarán suavemente a través de dos placas de órganos que contienen 1,5 ml de medio equilibrado, y luego se transferirán a la microgota correspondiente de medio fresco equilibrado.
Las células del cúmulo circundante se conservarán, no se eliminarán de los ovocitos.
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Exposición más corta del ovocito al grupo de espermatozoides: los ovocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 2 horas
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Brazo de control
Las mujeres que se asignaron al grupo de control, todos los ovocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 20 horas y se controlará la fertilización el día 1 (20 horas) después de la denudación.
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Exposición más corta del ovocito al grupo de espermatozoides: los ovocitos estarán expuestos a los espermatozoides durante 2 horas
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
tasa de nacidos vivos.
Periodo de tiempo: 1 año
|
Número de nacidos vivos por ciclo de transferencia
|
1 año
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
---|---|
Tasa de implantación
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
Tasa de aborto espontáneo
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
Tasas de embarazo clínico
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
Tasa de fertilización normal
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
tasa de polispermia (> = 3PN)
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
Tasa de escisión
Periodo de tiempo: 1 año
|
1 año
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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