Anticuerpo DS-8273a administrado en combinación con nivolumab en sujetos con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

1. Un cáncer colorrectal patológicamente documentado que:
2. Es irresecable o metastásico.
3. Se ha sometido a ≥ 2 terapias estándar previas
4. Es competente en MMR [seleccionado por el sitio basado en el ensayo de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o inmunohistoquímica (IHC) para proteínas MMR]
5. Al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
7. Nivel de MDSC en sangre periférica ≥ 10 % de la fracción de células mononucleares (analizado en un laboratorio central)
8. Función adecuada de la médula ósea, renal, hepática y de coagulación sanguínea.
9. Capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo.
10. Aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y después de la finalización del estudio (mujeres durante 23 semanas y hombres durante 31 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio)
11. Están completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB), incluida la portabilidad y responsabilidad del seguro médico Autorización de acto, si corresponde, antes de la realización de cualquier procedimiento o prueba específica del estudio
12. Están dispuestos a proporcionar muestras de tumores extirpados o diagnósticos preexistentes disponibles. Proporcionar biopsias tumorales frescas es opcional para todos los sujetos en las cohortes de aumento de dosis. En la cohorte de expansión de dosis, se pueden solicitar hasta 6 sujetos para que proporcionen biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento según la elegibilidad para el procedimiento. Para aquellos sujetos que no tienen un estado de MMR, se puede lograr la inclusión en la Escalada de dosis y Expansión de dosis proporcionando una biopsia de tumor fresco para la prueba de MMR.
13. Los sujetos con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio. En este estudio se permiten los esteroides inhalados y las inyecciones intraarticulares de esteroides.

Criterio de exclusión:

1. Infección activa o comorbilidad crónica que interferiría con la terapia
2. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa, sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años.
3. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
4. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome que requiera el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para sujetos con vitíligo, tiroiditis tratada o asma/atopia resuelta.
5. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (o cualquier otro anticuerpo dirigido contra el linfocito T co -vías de estimulación).
6. Dio positivo para marcadores serológicos de hepatitis B o C (antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C) o virus de la inmunodeficiencia humana.
7. Receptor de vacunas en el plazo de 1 mes antes o durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
8. Requiere oxígeno suplementario diario.
9. Receptor de un trasplante de células madre o de médula ósea.
10. Una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del Investigador o Patrocinador.

11. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.

    Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción en el estudio (2 semanas para la radioterapia estereotáctica).

12. Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤ 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el monitor médico del patrocinador o la persona designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
13. Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas, o 5 vidas medias antes del tratamiento con el fármaco del estudio, lo que sea más largo.
14. Radioterapia terapéutica o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
15. Participación en un estudio clínico terapéutico dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio (para agentes dirigidos a moléculas pequeñas, este período de no participación es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo), o participación actual en otros procedimientos de investigación.
16. Embarazada o amamantando, o planeando quedar embarazada.
17. Abuso de sustancias o condiciones médicas tales como enfermedades cardiacas o pulmonares clínicamente significativas o condiciones psicológicas que puedan, en opinión del Investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
18. Esperanza de vida < 3 meses, a juicio del Investigador.