Anticorpo DS-8273a somministrato in combinazione con nivolumab in soggetti con carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Un cancro colorettale patologicamente documentato che:
2. Non è resecabile o metastatico
3. - Ha subito ≥ 2 terapie standard precedenti
4. È esperto di MMR [selezionato dal sito sulla base del test di instabilità dei microsatelliti (MSI) e/o dell'immunoistochimica (IHC) per le proteine ​​MMR]
5. Almeno 1 lesione misurabile per Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) Versione 1.1.
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
7. Livello di MDSC nel sangue periferico ≥ 10% della frazione di cellule mononucleate (dosato presso un laboratorio centrale)
8. Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica e di coagulazione del sangue
9. In grado di rispettare le visite e le procedure del protocollo
10. Accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio (donne per 23 settimane e uomini per 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio)
11. Sono pienamente informati sulla loro malattia e sulla natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e devono firmare e datare un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB), che include la portabilità e la responsabilità dell'assicurazione sanitaria Atto di autorizzazione, se applicabile, prima dell'esecuzione di eventuali procedure o test specifici dello studio
12. Sono disposti a fornire campioni di tumori diagnostici o resecati preesistenti disponibili. La fornitura di biopsie tumorali fresche è facoltativa per tutti i soggetti nelle coorti di aumento della dose. Nella coorte di espansione della dose, fino a 6 soggetti può essere richiesto di fornire biopsie tumorali pre e post trattamento in base all'idoneità alla procedura. Per quei soggetti che non hanno uno stato MMR, l'inclusione nell'aumento della dose e nell'espansione della dose può essere ottenuta fornendo una nuova biopsia tumorale per il test MMR.
13. I soggetti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio. In questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria e iniezioni intrarticolari di steroidi.

Criteri di esclusione:

1. Infezione attiva o comorbilità cronica che interferirebbe con la terapia
2. - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, della malattia in situ trattata in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo, senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni.
3. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
4. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune o storia di sindrome che richieda l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici o altri farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei soggetti con vitiligine, tiroidite trattata o asma/atopia risolti.
5. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-citotossico T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) (o qualsiasi altro anticorpo mirato alla co-cellula T -percorsi di stimolazione).
6. Test positivo per marcatori sierologici dell'epatite B o C (antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi contro il virus dell'epatite C) o virus dell'immunodeficienza umana.
7. - Ricevente di vaccini entro 1 mese o durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
8. Richiede ossigeno supplementare giornaliero.
9. Destinatario di un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo.
10. Una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor.

11. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.

    I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 4 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio (2 settimane per la radioterapia stereotassica).

12. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado ≤ 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di Grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello Sperimentatore dopo aver consultato lo Sponsor Medical Monitor o designato (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di Grado 2).
13. Trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite prima del trattamento con il farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
14. Radioterapia terapeutica o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
15. - Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio (per gli agenti mirati a piccole molecole, questo periodo di non partecipazione è di 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali.
16. Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza.
17. Abuso di sostanze o condizioni mediche come malattie cardiache o polmonari clinicamente significative o condizioni psicologiche, che possono, a parere dello Sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
18. Aspettativa di vita < 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore.