Antikörper DS-8273a, verabreicht in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Ein pathologisch dokumentierter Darmkrebs, der:
2. Ist inoperabel oder metastasiert
3. Hat ≥ 2 vorherige Standardtherapien durchlaufen
4. Ist MMR-kompetent [vom Standort ausgewählt basierend auf Mikrosatelliten-Instabilitätsassay (MSI) und/oder Immunhistochemie (IHC) für MMR-Proteine]
5. Mindestens 1 messbare Läsion pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
7. MDSC-Spiegel im peripheren Blut ≥ 10 % der mononukleären Zellfraktion (getestet in einem Zentrallabor)
8. Ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Blutgerinnungsfunktion
9. Kann Protokollbesuche und -verfahren einhalten
10. Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung oder Vermeidung von Geschlechtsverkehr während und nach Abschluss der Studie (Frauen für 23 Wochen und Männer für 31 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments)
11. Sind vollständig über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert und müssen eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen und datieren, einschließlich Krankenversicherungsübertragbarkeit und Rechenschaftspflicht Gesetzliche Genehmigung, falls zutreffend, vor der Durchführung von studienspezifischen Verfahren oder Tests
12. Sind bereit, verfügbare, bereits vorhandene diagnostische oder resezierte Tumorproben zur Verfügung zu stellen. Die Bereitstellung frischer Tumorbiopsien ist für alle Probanden in Dosiseskalationskohorten optional. In der Dosiserweiterungskohorte können bis zu 6 Probanden aufgefordert werden, vor und nach der Behandlung Tumorbiopsien bereitzustellen, je nach Eignung für das Verfahren. Für Patienten ohne MMR-Status kann die Aufnahme in die Dosiseskalation und Dosisexpansion erreicht werden, indem eine frische Tumorbiopsie für MMR-Tests bereitgestellt wird.
13. Patienten mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen. Inhalative Steroide und intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Infektion oder chronische Komorbidität, die die Therapie beeinträchtigen würde
2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre.
3. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
4. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms in der Vorgeschichte, das die gleichzeitige Anwendung von chronischen systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, behandelter Thyreoiditis oder abgeklungenem Asthma/Atopie.
5. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein-4 (CTLA-4)-Antikörper (oder jedem anderen Antikörper, der auf T-Zell-Co -Stimulationswege).
6. Positiv auf serologische Hepatitis-B- oder -C-Marker (Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus) oder humanes Immunschwächevirus getestet.
7. Empfänger von Impfstoffen innerhalb von 1 Monat nach oder während der Behandlung mit dem Studienmedikament.
8. Benötigt täglich zusätzlichen Sauerstoff.
9. Empfänger einer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
10. Eine begleitende Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors das Toxizitätsrisiko erhöhen würde.

11. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder erfordern eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren.

    Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein (2 Wochen bei stereotaktischer Bestrahlung).

12. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors oder einem Beauftragten (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades) in Frage kommen.
13. Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Therapeutische Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament.
15. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament (für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe beträgt dieser Nichtteilnahmezeitraum 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren.
16. Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft planen.
17. Drogenmissbrauch oder Erkrankungen wie klinisch signifikante Herz- oder Lungenerkrankungen oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
18. Lebenserwartung < 3 Monate, nach Meinung des Prüfarztes.