Антитело DS-8273a, вводимое в комбинации с ниволумабом субъектам с прогрессирующим колоректальным раком

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденный колоректальный рак, который:
2. Является нерезектабельным или метастатическим
3. Прошел ≥ 2 предшествующих стандартных терапий
4. Является специалистом по MMR [выбрано центром на основе анализа микросателлитной нестабильности (MSI) и/или иммуногистохимии (IHC) для белков MMR]
5. Не менее 1 поддающегося измерению поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
7. Уровень MDSC в периферической крови ≥ 10% фракции мононуклеарных клеток (анализ в центральной лаборатории)
8. Адекватная функция костного мозга, почек, печени и свертывания крови
9. Способность соблюдать протокол визитов и процедур
10. Согласитесь использовать высокоэффективную форму контрацепции или избегать половых контактов во время и после завершения исследования (женщины в течение 23 недель и мужчины в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата).
11. Полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты) и должны подписать и поставить дату на утвержденной Институциональным контрольным советом (IRB) форме информированного согласия (ICF), включая переносимость и подотчетность медицинского страхования. Разрешение на действие, если применимо, до выполнения каких-либо процедур или тестов, связанных с исследованием.
12. Готовы предоставить имеющиеся ранее диагностические или резецированные образцы опухоли. Предоставление биопсии свежей опухоли является необязательным для всех субъектов в когортах повышения дозы. В когорте увеличения дозы до 6 субъектов могут быть запрошены для проведения биопсии опухоли до и после лечения в зависимости от соответствия требованиям для процедуры. Для тех субъектов, у которых нет статуса MMR, включение в повышение дозы и расширение дозы может быть достигнуто путем предоставления свежей биопсии опухоли для тестирования MMR.
13. Субъекты с астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования. В этом исследовании разрешены ингаляционные стероиды и внутрисуставные инъекции стероидов.

Критерий исключения:

1. Активная инфекция или хроническое сопутствующее заболевание, которое может помешать терапии
2. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ или других пролеченных солидных опухолей без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет.
3. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
4. Любое активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе или синдром в анамнезе, который требует одновременного применения хронических системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов, за исключением пациентов с витилиго, леченным тиреоидитом или разрешенной астмой/атопией.
5. Предварительная терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или антителами против цитотоксического белка-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4) (или любыми другими антителами, нацеленными на Т-клеточную кооперацию). - пути стимуляции).
6. Положительный результат теста на серологические маркеры гепатита В или С (поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С) или вирус иммунодефицита человека.
7. Получатель вакцины в течение 1 месяца или во время лечения исследуемым препаратом.
8. Требуется ежедневный дополнительный кислород.
9. Получатель стволовых клеток или трансплантата костного мозга.
10. Сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск токсичности.

11. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов.

    Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и которым не требуется лечение стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель (2 недели для стереотаксической лучевой терапии).

12. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность (кроме алопеции), которая еще не разрешилась до степени ≤ 1 или до исходного уровня. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя после консультации с медицинским монитором спонсора или уполномоченным лицом (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
13. Системное лечение противоопухолевой терапией, терапией на основе антител, ретиноидной терапией или гормональной терапией в течение 3 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение низкомолекулярными таргетными агентами в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до лечения исследуемым лекарственным средством, в зависимости от того, что дольше.
14. Терапевтическая лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до лечения исследуемым препаратом или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до лечения исследуемым препаратом.
15. Участие в терапевтическом клиническом исследовании в течение 3 недель до лечения исследуемым лекарственным средством (для низкомолекулярных целевых агентов этот период неучастия составляет 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) или текущее участие в других исследовательских процедурах.
16. Беременные или кормящие грудью, или планирующие забеременеть.
17. Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или легочные заболевания или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
18. Ожидаемая продолжительность жизни < 3 месяцев, по мнению исследователя.